楊芳 王雅 梁麗紅 李苗苗 王維

非小細胞肺癌（Non small cell lung cancer，NSCLC）為腫瘤科常見惡性腫瘤，早期癥狀隱匿，發(fā)現(xiàn)時80%處于中晚期，易錯過最佳治療時間［1］。腫瘤標志物的發(fā)展有效地提高了腫瘤早期診斷率，為腫瘤早期治療帶來了曙光，同時為腫瘤患者治療后轉(zhuǎn)移、復發(fā)提供有效檢測指標，對患者預后評估有重要的參考價值。癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）在臨床中為肺癌診斷的常用腫瘤標志物，有較高的敏感度［2］。甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）作為糖蛋白的一種，在肝癌診斷中具有較高特異性，有研究顯示AFP 在肺癌患者也有明顯升高趨勢［3］。細胞角蛋白19片段（Cytokeratin fragment，CYFRA21-1）為近年新發(fā)現(xiàn)的與肺癌有關的腫瘤標志物，與惡性腫瘤分化、增值、遷移等過程密切相關［4］。本文將通過檢測CEA、AFP、CYFRA21-1 在NSCLC 患者中的表達水平，分析三者與NSCLC 的病理特征以及預后的關系，以期為臨床診療NSCLC 提供更全面參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年9月至2020年9月首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院收治的92 例NSCLC 患者（NSCLC 組），其中男69 例、女23 例，平均年齡為（60.32±3.48）歲。納入標準：①均經(jīng)臨床病理診斷確診為NSCLC 者［5］；②在檢查前均未進行放療或化療；③臨床資料完整。排除標準：①存在血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；②合并存在心、肝、腎等嚴重原發(fā)性疾病者；③合并其他腫瘤者；④存在嚴重并發(fā)癥者。另選取本院89 例同期健康體檢志愿者（對照組），其中男68 例，女21 例，平均年齡為（60.45±3.23）歲，身體健康無肺部或其他影響本研究疾病存在。本研究經(jīng)院醫(yī)學倫理委員會批準通過，受試者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 收集資料

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、病理特征等，病理特征包括：TNM 分期［5］（Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期）、組織分化（低分化、中高分化）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型（鱗癌、腺癌）。并對患者進行為期6個月隨訪，了解患者預后情況，隨訪截止至2021年3月31日，根據(jù)治療后是否有轉(zhuǎn)移復發(fā)分為預后良好組與預后不良組。

1.2.2 血清CEA、AFP、CYFRA21-1 檢測

NSCLC 患者在入院后次日清晨抽取空腹靜脈血液3 mL，健康體檢志愿者則在體檢當日清晨抽取空腹靜脈血液3 mL。將所獲血液使用低速離心機3 000 r/min（離心半徑為13 cm）離心10 min，獲取上清液待檢。使用電化學放光法檢測CEA、AFP、CYFRA21-1，儀器為羅氏公司所提供的ELECSYS2010型全自動電化學發(fā)光免疫分析儀，試劑為儀器所配套，檢驗步驟嚴格根據(jù)試劑所配套說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；采用多元Logistic回歸分析CEA、AFP、CYFRA21-1 與NSCLC 患者預后的關系，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CEA、AFP、CYFRA21-1 表達水平比較

NSCLC 組患者血清中CEA、AFP、CYFRA21-1表達水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組CEA、AFP、CYFRA21-1 表達水平比較（±s）Table 1 Comparison of the expression levels of CEA，AFP，and CYFRA21-1 between the two groups（±s）

表1 兩組CEA、AFP、CYFRA21-1 表達水平比較（±s）Table 1 Comparison of the expression levels of CEA，AFP，and CYFRA21-1 between the two groups（±s）

組別對照組NSCLC 組t 值P 值n 89 92 CEA（μg/L）3.16±0.48 28.11±6.54 35.893＜0.001 AFP（ng/mL）0.66±0.13 18.46±3.59 46.741＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）2.13±0.68 12.64±4.16 23.530＜0.001

2.2 CEA、AFP、CYFRA21-1 與NSCLC 患者病理特征的關系

Ⅲ～Ⅳ期、低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者CEA、AFP、CYFRA21-1 陽性率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期、中高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。不同年齡、性別、病理類型之間CEA、AFP、CYFRA21-1陽性率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 CEA、AFP、CYFRA21-1 與NSCLC 患者病理特征的關系［n（%）］Table 2 The relationship between CEA，AFP，CYFRA21-1 and pathological characteristics of NSCLC patients［n（%）］

2.3 CEA、AFP、CYFRA21-1與NSCLC患者預后關系

92 例患者根據(jù)預后情況分為預后良好組71例，預后不良組21 例。TNM 分期、組織分化、CEA、AFP、CYFRA21-1 為影響NSCLC 患者預后的單因素（P＜0.05）。見表3。

表3 CEA、AFP、CYFRA21-1與NSCLC患者預后關系［n（%）］Table 3 The relationship between CEA，AFP，CYFRA21-1 and the prognosis of NSCLC patients［n（%）］

2.4 影響NSCLC 患者預后多因素分析

待分析因素的意義及賦值見表4，經(jīng)多元Logistic回歸分析可知，TNM 分期、組織分化、CEA、AFP、CYFRA21-1 為影響NSCLC 患者預后不良的獨立危險因素（P＜0.05）。見表5。

表4 待分析因素的意義及賦值Table 4 Significance and assignment of factors to be analyzed

表5 影響NSCLC 患者預后多因素Table 5 Multiple factors affecting the prognosis of NSCLC patients

3 討論

腫瘤標志物是由腫瘤細胞異常所產(chǎn)生和釋放出的特異性物質(zhì)，或是腫瘤刺激正常組織所產(chǎn)生的物質(zhì)，是反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展的有效指標，是臨床中廣泛使用的診斷方法［6］。

CEA 為酸性糖蛋白，具有人類胚胎抗原特異性，在惡性腫瘤與胚胎組織中可檢測出，為結(jié)腸癌診斷的標志物。有研究顯示，CEA 可在肺癌中表達，且以肺腺癌中高表達更明顯，可為肺癌臨床診斷提供重要參考依據(jù)［7］。Peng 等［8］通過比較不同分期、不同組織分化肺癌患者血清中CEA 表達水平，發(fā)現(xiàn)CEA水平與患者分期、組織分化程度存在密切的聯(lián)系。陳堅等人［9］研究則發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌患者中CEA 水平明顯高于早期，且CEA 水平越高者其生存期限越短。在本研究中，NSCLC 患者血清CEA 水平也明顯高于對照組，與上述文獻研究結(jié)果相符，提示CEA 與肺癌發(fā)生存在一定的聯(lián)系。CYFRA21-1是構(gòu)成細胞骨架的間絲狀物質(zhì)，在癌變發(fā)生時，細胞角蛋白刺激CYFRA21-1 釋放，促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、增殖，患者血液中CYFRA21-1 水平也隨之升高［10］。有研究發(fā)現(xiàn)，CYFRA21-1 在肺癌患者血清中的表達會明顯增加，且與肺癌患者的臨床分期、浸潤程度存在密切的相關性［11］。同時也有研究表明，CYFRA21-1 升高是因為角蛋白分解產(chǎn)生而不是由于細胞崩解外溢所致，與神經(jīng)特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）機制不同，無一過性升高，可以反映治療后腫瘤縮小的程度；對肺癌具有較高的診斷效能，其水平變化可作為肺癌患者預后評估的有效指標［12］。在本研究中，NSCLC 患者血清CYFRA21-1水平明顯高于對照組，與上述研究結(jié)果相符，提示CYFRA21-1 在肺癌發(fā)展過程中可能存在著重要的作用。

AFP 為胚胎時期通過肝細胞、卵黃囊所合成，也可由腎臟、腸胃道黏膜少量合成，其在胚胎時期最高可達到3 mg/mL，在胎兒出生后合成會受到一定程度的抑制，逐漸消失，在成人血清中含量低，以往常作為肝癌診斷的臨床指標［13］。有研究發(fā)現(xiàn)AFP 在健康人群、肺部良性疾病、肺癌中表達存在差異，在肺癌患者中其表達水平明顯高于另外兩組［14］。在本研究中，NSCLC 患者血清的AFP 水平也明顯高于對照組，與上述文獻研究結(jié)果相符。

在以往研究表明，腫瘤分化程度越低、TNM 分期越高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是預示著患者預后不良的高危因素［15］。本文研究結(jié)果提示三者水平變化可為NSCLC 患者病理分期、分型、病情監(jiān)測提供全面參考信息。進一步Logistic回歸分析顯示，CEA、AFP、CYFRA21-1 與TNM 分期、組織分化同為影響患者預后的獨立危險因素，提示三者對NSCLC 患者預后評估有著重要的參考價值。

綜上所述，血清CEA、AFP、CYFRA21-1 在NSCLC 患者中的表達均上調(diào)，與患者病理特征和預后密切相關，可能可作為預后評估的有效指標。