李少朋，鄧克學(xué)

作者單位：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)南區(qū)影像中心，合肥 230032

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是肝臟最常見原發(fā)惡性腫瘤，中國人群多發(fā)生在乙肝肝硬化基礎(chǔ)上，惡性程度高、預(yù)后較差[1]。肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生(focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH)發(fā)病率僅次于肝臟海綿狀血管瘤，大都沒有乙肝病史，可以長期隨訪無需手術(shù)[2]。兩者均為肝臟局灶性富血供病變，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查鑒別不難，但部分HCC患者實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)正常，影像學(xué)表現(xiàn)與FNH有部分重疊之處，給兩者鑒別診斷帶來了難題。由于兩者病理基礎(chǔ)不同，目前主要利用肝臟特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉增強(qiáng)磁共振[3]、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像[4]、紋理分析[2]及人工智能[5]等來進(jìn)行鑒別。磁共振量化技術(shù)非對(duì)稱回波的最小二乘估算法迭代水脂分離(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least squares estimation quantification sequence，IDEAL-IQ)序列是由GE公司研發(fā)的可以定量測(cè)量組織內(nèi)鐵、脂肪等含量的序列，目前該序列主要集中在肝臟、脾臟、骨髓等臟器的脂肪含量和鐵沉積程度定量研究[6-8]，在HCC 中的應(yīng)用研究目前未見文獻(xiàn)報(bào)道。肝臟報(bào)告與影像數(shù)據(jù)系統(tǒng)(The Liver Imaging Reporting And Data System，LI-RADS)提出診斷HCC主要征象包括動(dòng)脈期非環(huán)狀高強(qiáng)化、強(qiáng)化包膜、非周邊廓清、超閾值生長，病灶內(nèi)乏鐵和脂肪變性分別是次要非特異性和特異性征象[9]。本研究擬利用該序列定量分析AFP陰性HCC和FNH病灶中脂肪變性和鐵缺失和程度，探討這兩種HCC次要征象在兩者中的鑒別診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年7月至2021年12月我院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的28例HCC和11例FNH病例，另4例FNH經(jīng)影像學(xué)診斷(動(dòng)脈期明顯攝取、后期持續(xù)強(qiáng)化或應(yīng)用肝膽特異性對(duì)比劑肝膽期強(qiáng)化，病灶內(nèi)出現(xiàn)瘢痕并延遲強(qiáng)化[10])證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤指標(biāo)AFP 陰性；(2)肝內(nèi)單發(fā)病灶；(3)沒有合并門靜脈瘤栓和周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(4)病灶最大徑大于1 cm；(5)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)或符合影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床及影像資料不完整；(2)磁共振檢查前接受相關(guān)治療。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2022-RE-031)，免除受試者知情同意。

1.2 MR檢查方法與圖像分析

患者就診后均行磁共振掃描(Discovery MR750，3.0 T，GE Healthcare，USA)，檢查前所有患者均空腹6 h以上。采用48通道相控陣腹部表面線圈，腹部綁定呼吸門控進(jìn)行呼吸觸發(fā)，掃描序列包括常規(guī)腹部平掃序列[T1加權(quán)成像(T1 weighted imaging，T1WI)、T2 加權(quán)成像(T2 weighted imaging，T2WI)]和IDEAL-IQ 序列。IDEAL-IQ序列掃描參數(shù)：TR=6.6 ms，TE=1.7 ms，層厚=5 mm，帶寬=111 kHz，F(xiàn)OV=44 cm×44 cm，矩陣=256×256，翻轉(zhuǎn)角=3°，NEX=1.00，一次屏氣掃描32層。

將圖像傳至AW 4.7 工作站，利用后處理軟件測(cè)量相關(guān)參數(shù)。為了獲得IDEAL-IQ 序列脂肪分?jǐn)?shù)(fat fraction，F(xiàn)F)值及R2*弛豫率值，2 名高年資腹部影像科醫(yī)生(1 名具有9 年工作經(jīng)驗(yàn)，1 名具有15 年工作經(jīng)驗(yàn))將感興趣區(qū)放置于病灶內(nèi)。參考平掃、彌散及增強(qiáng)圖像，如果病灶表現(xiàn)為均質(zhì)性，沿著病灶邊緣徒手繪制感興趣區(qū)，避開周圍血管或膽管結(jié)構(gòu)；如果病灶表現(xiàn)為不均質(zhì)性，當(dāng)病灶直徑＞3 cm 時(shí)，3 個(gè)相同大小的感興趣區(qū)置于病灶最大層面，避開出血囊變區(qū)域，計(jì)算均值；當(dāng)病灶直徑＜3 cm 時(shí)，選取病灶最大層面放置感興趣區(qū)，感興趣區(qū)大小超過病灶最大截面1/2。同時(shí)，盡量選取肝門水平肝右前葉、右后葉及左內(nèi)葉各放置相同大小的感興趣區(qū)(約150 mm2)，避開血管、膽管及病灶，計(jì)算背景肝組織FF 及R2*弛豫率值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 AFP陰性HCC與FNH臨床、影像資料

HCC 組男23 例，女5 例，年齡42～78 (61.8±10.4)歲。FNH 組男7 例，女8 例，年齡22～36 (28.1±5.9)歲。HCC 組合并乙肝病史20 例，F(xiàn)NH 組合并乙肝病史4 例。HCC 組病灶最大徑1.7～13.6 (5.5±3.1) cm；FNH 組病灶最大徑3.5～9.6(5.3±2.1) cm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) (表1)。HCC 組6 例由于明顯脂肪變性在T1WI、T2WI 壓脂序列病灶呈混雜信號(hào)，正反相位序列可見信號(hào)減低，余22例HCC及FNH在T1WI呈稍低信號(hào)、T2WI 壓脂序列呈稍高信號(hào)；HCC 組6 例病灶中心出現(xiàn)瘢痕，F(xiàn)NH 組9 例病灶中心出現(xiàn)瘢痕；HCC 組19 出現(xiàn)包膜信號(hào)，F(xiàn)NH 組2 例出現(xiàn)包膜信號(hào)。9 例HCC 增強(qiáng)掃描病灶表現(xiàn)為持續(xù)性強(qiáng)化，19例表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”強(qiáng)化方式(表2)；其中13例行肝臟特異性對(duì)比劑磁共振增強(qiáng)掃描，4在肝膽特異期表現(xiàn)為等/高信號(hào)；15例FNH組均行肝臟特異性對(duì)比劑增強(qiáng)MR掃描，均表現(xiàn)為持續(xù)性強(qiáng)化方式，肝膽特異期表現(xiàn)為等/高信號(hào)。

表1 AFP陰性HCC與FNH臨床相關(guān)資料

表2 AFP陰性HCC與FNH MR表現(xiàn)

2.2 一致性檢驗(yàn)

兩位觀察者AFP 陰性HCC 組和FNH 組病灶、背景肝組織FF值及R2*測(cè)量結(jié)果一致性檢驗(yàn)見表3、4。兩位觀察者所得參數(shù)結(jié)果組內(nèi)相關(guān)系數(shù)均＞0.75，說明FF、R2*測(cè)量結(jié)果重復(fù)性較好，可以進(jìn)行下一步統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

表3 兩位醫(yī)生HCC組不同參數(shù)測(cè)量ICC結(jié)果(±s)

表3 兩位醫(yī)生HCC組不同參數(shù)測(cè)量ICC結(jié)果(±s)

注：HCC：肝細(xì)胞癌；ICC：組內(nèi)相關(guān)系數(shù)；FF：脂肪分?jǐn)?shù)；CI：置信區(qū)間。

R2*病灶(Hz)R2*肝臟(Hz)HCC組觀察者1觀察者2 ICC值95% CI FF病灶(%)8.51±6.34 8.04±6.02 0.973 0.942～0.988 FF肝臟(%)3.94±2.40 3.69±2.21 0.954 0.897～0.979 57.69±10.49 58.06±10.06 0.969 0.934～0.985 20.89±5.59 21.33±5.95 0.924 0.843～0.964

表4 兩位醫(yī)生FNH組不同參數(shù)測(cè)量ICC結(jié)果(±s)

表4 兩位醫(yī)生FNH組不同參數(shù)測(cè)量ICC結(jié)果(±s)

注：FNH：局灶性結(jié)節(jié)性增生；ICC：組內(nèi)相關(guān)系數(shù)；FF：脂肪分?jǐn)?shù)；CI：置信區(qū)間。

FNH組觀察者1觀察者2 ICC值95% CI FF病灶(%)2.47±1.16 2.70±1.24 0.962 0.761～0.99 FF肝臟(%)4.40±3.33 4.05±3.07 0.986 0.921～0.996 R2*病灶(Hz)R2*肝臟(Hz)23.56±6.45 22.60±5.86 0.933 0.804～0.978 42.54±5.45 41.99±5.78 0.901 0.843～0.983

表5 AFP陰性HCC與FNH病灶、肝臟R2*及FF測(cè)量結(jié)果(±s)

表5 AFP陰性HCC與FNH病灶、肝臟R2*及FF測(cè)量結(jié)果(±s)

注：AFP：甲胎蛋白；HCC：肝細(xì)胞癌；FNH：局灶性結(jié)節(jié)性增生；R2*：弛豫率值；FF：脂肪分?jǐn)?shù)。

t P R2*HCC 21.15±5.80 57.87±10.37 2.98±1.08 8.28±5.76 4.02±2.54 FNH 22.79±6.07 40.76±4.07 1.90±0.50 2.56±1.25 4.23±3.32 0.396＜0.001＜0.001＜0.001 0.814病灶(Hz)R2*肝臟(Hz)R2*肝臟/R2*病灶FF病灶(%)FF肝臟(%)0.808-5.922-4.432-5.032-0.237

2.3 AFP陰性HCC與FNH R2*弛豫率、FF及ROC曲線

表6 病灶脂肪分?jǐn)?shù)及肝臟R2*/病灶R2*值鑒別AFP陰性HCC與FNH的效能

3 討論

3.1 本研究的創(chuàng)新性

根據(jù)LI-RADS，HCC 病灶內(nèi)鐵缺失和脂肪變性是其次要征象，而FNH組病灶內(nèi)是否合并脂肪變性既往文獻(xiàn)曾有報(bào)道[11]，是否存在鐵缺失未見報(bào)道。目前檢測(cè)肝臟及病灶脂肪、鐵沉積改變方法主要包括雙能CT、MR 功能成像序列如磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、雙回波序列及磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)等[12-15]。雙能CT和MRS可以準(zhǔn)確量化，但CT 具有輻射而MRS 的掃描及后處理技術(shù)要求較高；雙回波序列及SWI 可以分別顯示脂肪及鐵沉積情況，但不能準(zhǔn)確量化。磁共振IDEAL-IQ 序列掃描采用高效并行成像技術(shù)，一次屏氣掃描(16 s 左右)經(jīng)重建后可以得到包括FF 圖、R2*弛豫率圖、水像、脂像、正相位和反相位六組圖像，并且由于去除了T2*效應(yīng)、磁場(chǎng)不均勻性、T1磁豫等，不僅可以顯示病灶是否合并脂肪變性，且脂肪含量測(cè)定結(jié)果更加準(zhǔn)確[16]。本研究首次提出利用IDEAL-IQ序列顯示并定量評(píng)估HCC、FNH 病灶內(nèi)脂肪變性及鐵沉積程度的可行性，對(duì)指導(dǎo)臨床鑒別AFP陰性HCC和FNH有一定的臨床意義。

3.2 AFP陰性HCC與FNH臨床資料及常規(guī)影像學(xué)差異

HCC 和FHN 均為肝臟局灶性富血供占位性病變，HCC 患者大部分有乙肝病史，腫瘤標(biāo)志物AFP 升高；FNH 患者基本沒有肝臟相關(guān)病史，AFP 值正常。AFP 數(shù)值的不同在兩者鑒別診斷中有重要價(jià)值，但部分HCC患者沒有乙肝丙肝等病史或者AFP值處于正常值范圍。FNH 發(fā)病年齡30～50 歲多見[17]，HCC 發(fā)病年齡不等，譚玉英等[18]報(bào)道兩者之間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究兩組患者年齡差異較大，筆者推測(cè)與目前入職需常規(guī)體檢而意外發(fā)現(xiàn)有關(guān)，發(fā)病年齡均較輕。

FNH影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)中心瘢痕并出現(xiàn)延遲強(qiáng)化，這是FNH 的重要影像學(xué)特征和診斷依據(jù)，但部分病灶并無中心瘢痕[19]，本組15例FNH有6例未見明確中心瘢痕形成，HCC組6例病灶可見中心瘢痕，這給鑒別診斷帶來了一定困難。HCC病灶周圍由于纖維結(jié)締組織增生而形成包膜，本組28例有19例出現(xiàn)包膜；FNH雖然較少出現(xiàn)包膜，少數(shù)由于周圍肝實(shí)質(zhì)受壓、炎性反應(yīng)等而出現(xiàn)，本組15 例FNH 有2 例出現(xiàn)包膜。磁共振肝臟特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉作為一種靶向?qū)Ρ葎?，功能正常的肝?xì)胞可以攝取對(duì)比劑[20]，其應(yīng)用提高了HCC 與FNH 診斷的準(zhǔn)確率；但具有一定的局限性比如費(fèi)用較高，掃描過程需要患者多次憋氣配合等；此外，約10%高分化HCC 腫瘤組織可以表達(dá)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽，肝膽特異期也可以部分?jǐn)z取表現(xiàn)為等信號(hào)[21]，這與FNH的表現(xiàn)有部分重疊之處。

3.3 IDEAL-IQ 序列在AFP 陰性HCC 與FNH 中的鑒別診斷價(jià)值及病理基礎(chǔ)

HCC病灶內(nèi)脂肪變性與血供變化有關(guān)，在HCC發(fā)生發(fā)展過程中，供血血管逐步由門靜脈過渡至肝動(dòng)脈，這一過程中病灶出現(xiàn)供血血管減少、血供不足的情況，腫瘤細(xì)胞由于沒有足夠的血液供應(yīng)處于乏氧狀態(tài)影響代謝而出現(xiàn)脂肪變性[27]。Matondang等[28]報(bào)道了一組HCC合并脂肪變性的病例，均是高或中分化HCC；隨著腫瘤進(jìn)展，腫瘤合并脂肪變性變得少見。肝臟占位性病變中，合并脂肪變性更多見于HCC，且多發(fā)生于早期階段、預(yù)后較好[29-30]。FNH不是真正的腫瘤性病變，極少出現(xiàn)脂肪變性，部分學(xué)者認(rèn)為少數(shù)FNH出現(xiàn)脂肪變性可能與脂肪肝背景有關(guān)或者病變壓迫周圍肝組織導(dǎo)致缺血或尚不明確的副產(chǎn)物等[11]，主要見于比較少見的不典型FNH[31]。本組28例HCC病灶FF值明顯高于FNH組(P＜0.05)，其中只有6例HCC在正反相位序列出現(xiàn)信號(hào)減低，余22例HCC及15例FNH正反相位序列均未見信號(hào)改變，反映了定量測(cè)量FF值對(duì)顯示病灶脂肪變性及鑒別診斷的重要價(jià)值。

本研究不足之處：(1) FNH 組病例數(shù)較少，可能會(huì)引起結(jié)果偏倚，未來進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并與病理相結(jié)合分析影像學(xué)特征；(2) HCC 組高分化及中-高分化病例占1/3，低分化HCC只有1 例，沒有對(duì)HCC 組進(jìn)行病理學(xué)分級(jí)、比較不同病理級(jí)別HCC與FNH之間參數(shù)的差別，今后擴(kuò)大病例數(shù)量后比較不同級(jí)別HCC之間及其與FNH的差異。

綜上所述，AFP 陰性HCC 與FNH 在增強(qiáng)CT 或MRI 表現(xiàn)為富血供病變，影像學(xué)特點(diǎn)有一定的重疊之處。磁共振IDEAL-IQ序列參數(shù)FF值、肝臟R2*/病灶R2*值在兩者之間具有良好的鑒別診斷效能，對(duì)于鑒別困難的HCC 和FNH 是很好的補(bǔ)充，且IDEAL-IQ序列掃描時(shí)間短，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。