高靜，田靜，黃剛，張文文，方燕燕，趙蓮萍*

作者單位：1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院(甘肅省人民醫(yī)院)，蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院放射科，蘭州 730000

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是常見的睡眠障礙，以睡眠期間過度打鼾、呼吸暫停和覺醒反復發(fā)作為特征。在全球30～69歲年齡段中，近10億人患有OSA，而中國患病率居首位，這帶來了沉重的社會負擔[1]。OSA常伴隨不同程度的神經認知障礙和情緒異常，但其患病的神經機制尚未完全闡明[2]。研究報道約45%的輕度認知障礙患者將在5年內進展為阿爾茨海默病[3]，OSA可能是輕度認知障礙、全因性癡呆和阿爾茨海默病一個可改變的危險因素[4-5]。因此，對OSA認知功能障礙早期診斷、及時干預具有重要臨床意義。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)技術可無創(chuàng)檢測大腦功能變化，其中度中心度(degree centrality,DC)指標是基于圖論原理探究各節(jié)點(體素)在腦功能網絡拓撲屬性異常的重要度量指標[6]，具有較高的敏感度和特異度[7]。但該方法應用在OSA的研究極少，文獻中僅見Li等[8]以該技術發(fā)現OSA存在多個腦區(qū)內在功能樞紐的異常，結果是否可靠尚待驗證，且該研究未聯合評估OSA的情緒異常。因此，本研究擬采用靜息態(tài)DC分析法結合認知心理量表評估，深入探討OSA患者大腦靜息態(tài)度中心度的異常，為進一步闡明OSA認知功能障礙的神經病理生理機制提供影像學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性納入2017 年10 月至2021 年3 月于甘肅省人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學中心首診未治療的OSA 患者52 例(OSA 組)。廣告招募性別、年齡及受教育年限相匹配的健康志愿者60 例(對照組)。收集所有被試的性別、年齡、受教育年限和體質量指數。對所有被試進行神經心理量表評分，包括：Epworth嗜睡程度評價表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)、失眠嚴重程度指數(Insomnia Severity Index，ISI)、比茨堡睡眠指數量表(Pittsburgh Sleep Quality Assessment，PSQI)、2004 年版蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)及漢密爾頓抑郁量表-24 (Hamilton depression scale-24，HAMD-24)評估并記錄結果。所有量表評估均由經過專門培訓的醫(yī)師于MRI掃描前3 h內完成。本研究經甘肅省人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(審批文號：2017-319)。所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書。

(1) OSA 組。納入標準：符合2017 年版《美國睡眠醫(yī)學會睡眠及其相關事件判讀手冊規(guī)則、術語和技術規(guī)范2.3版》OSA診斷標準，呼吸暫停低通氣指數＞5 次/h。排除標準：①合并其他睡眠障礙；②心臟病、精神疾??；③左利手；④腦外傷；⑤酗酒、濫用毒品及精神類藥物等病史；⑥常規(guī)MRI掃描存在頭顱器質性病變；⑦有MRI掃描禁忌證。

(2)對照組。納入標準：符合ESS＜6 分、ISI＜7分、PSQI＜8分、2004年版MoCA總分≥26分、HAMA總分＜7分及HAMD-24總分＜8分。排除標準同OSA組。

此外，所有入組被試均為漢族、右利手、具有小學以上文化程度及年齡18～70歲。

1.2 多導睡眠監(jiān)測

OSA 患者組睡眠監(jiān)測前24 h 內禁止攝入任何影響睡眠的飲品(如茶、咖啡及酒精等)，總監(jiān)測時間≥8 h，根據被試的睡眠習慣確定監(jiān)測開始時間。采用澳大利亞compumed-greal 多導睡眠監(jiān)測儀在MRI 圖像采集前3 d內進行整夜多導睡眠監(jiān)測，所有數據由1位經過培訓的醫(yī)師進行解讀。

1.3 MRI數據采集

(1)設備：3.0 T 超導磁共振機(MAGNETOM Skyra，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany)和32通道相控陣表面頭線圈。(2)掃描要求：囑受試者盡可能放松平臥避免專注思維活動，使用海綿墊減小頭動幅度。所有頭顱MRI數據采集工作由1名經過培訓的放射科醫(yī)生完成。先行常規(guī)MRI掃描排除顱內器質性病變，再行三維顱腦容積T1加權矢狀位及單次激勵梯度回波-平面成像軸位掃描獲取結構像和rs-fMRI圖像。(3)掃描參數：①結構像：層厚1.33 mm，層間距0.665 mm，層數：192，脈沖重復時間2530 ms，反轉時間1100 ms，回波時間2.35 ms，矩陣256×256，視野256 mm×256 mm，翻轉角7°，激勵次數1，掃描時間5 min 23 s。②rs-fMRI圖像：層厚3.5 mm，層間距0.7 mm，層數33，脈沖回波時間30 ms，重復時間2000 ms，矩陣64×64，視野224 mm×224 mm，翻轉角90°，共420[9]個時間點，掃描時間14 min 8 s。

1.4 數據預處理

對rs-fMRI 原始圖像數據采用基于MATLAB 的SPM12 和DPABI_V4.2 軟件進行預處理[10]。具體過程如下：進行DICOM 數據格式轉換、剔除前10 個時間點、層時間校正、頭動校正(以頭動平移＞2 mm，或者旋轉＞2°為標準剔除不合適的被試)、空間標準化(分辨率：3 mm×3 mm×3 mm)、去線性漂移、低頻濾波(0.01～0.1 Hz)及去除協(xié)變量(腦白質、腦脊液信號、全腦均值信號及Friston 24頭動參數)。

1.5 全腦DC分析

首先，基于DPABI軟件進行大腦中任意一組灰質體素血氧信號時間序列之間的Pearson相關性分析，獲取全腦功能網絡連接圖。其次，選擇r=0.25[11]閾值消除與信號噪聲或白質相關的弱相關性的體素。最后，將得到的DC值標準化為符合正態(tài)高斯分布的矩陣圖像，經高斯平滑(半高全寬6 mm)后用于統(tǒng)計分析。

1.6 統(tǒng)計分析方法

使用IBM SPSS 25.0軟件，計數資料組間比較采用χ2檢驗；服從近似正態(tài)分布的定量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，不服從者以M (Qr)表示，采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。采用DPABI軟件內統(tǒng)計工具對兩組間DC值差異進行兩獨立樣本t檢驗，以年齡、性別、受教育年限及頭動參數為協(xié)變量，高斯隨機場多重比較校正，以校正后單個體素P＜0.001，簇大小P＜0.05定義差異腦區(qū)。進一步提取差異腦區(qū)的DC值，與臨床資料進行Pearson相關分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料結果

OSA 組和對照組因頭動超標分別剔除13 例和8例，最終39例OSA患者和52例健康對照被納入本研究，性別、年齡及受教育年限匹配，組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。OSA 組體質量指數及ESS、ISI、PSQI、MoCA總分、MoCA 視覺空間/執(zhí)行能力評分、MoCA 記憶評分、HAMD-24及HAMA等量表評分組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 OSA組與對照組臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical data between OSA group and control group

2.2 兩組間DC統(tǒng)計結果

OSA 組右側楔前葉及左內側額上回DC 值顯著減低，右側海馬旁回DC 值顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義，見表2、圖1。

圖1 OSA 組與對照組全腦DC值差異結果。1A 和1B分別表示兩組DC值的組內單樣本t檢驗分析結果。1C為兩組間獨立樣本t檢驗分析結果。暖色代表DC值增高的腦區(qū)，冷色代表DC值減低的結果(高斯隨機場多重比較校正，單個體素P＜0.001，簇大小P＜0.05)。Fig.1 The differences in whole brain DC values between the OSA group and the control group.Figure 1A and Figure 1B respectively show the results of in?group single samplet?test analysis of DC values of the two groups.Figure 1C shows the results of independent samplet?test analysis between the two groups.Warm colors represent the brain regions with increased DC values, while cold colors represent the results of decreased DC values. (Single voxelP＜0.001 and cluster sizeP＜0.05 were corrected by Gaussian random field multiple comparison).

表2 OSA組(n=39)與對照組(n=52)全腦DC值的組間比較Tab.2 Comparison of the whole brain DC values between OSA group(n=39)and control group(n=52)

2.3 Pearson相關分析結果

OSA 組右側海馬旁回DC 值與MoCA 評分總分(r=-0.361，P=0.024)、MoCA 記憶評分(r=-0.333，P=0.039)均呈負相關，左內側額上回DC 值與ISI 評分(r=0.326，P=0.043)呈正相關，見圖2。OSA 組異常腦區(qū)DC 值與其他臨床資料之間相關性無統(tǒng)計學意義。

圖2 OSA 組異常腦區(qū)DC 值與認知心理量表評分的相關分析散點圖。2A 為右側海馬旁回DC 值與MoCA 評分總分相關性；2B 右側海馬旁回DC 值與MoCA記憶評分相關性；2C為左內側額上回DC值與ISI評分相關性。Fig.2 Scatter plot of correlation analysis between Abnormal brain regions DC values and cognitive psychological scale scores in OSA group.2A is the correlation between DC values of right parahippocampal gyrus and total MoCA score;2B is Correlation between DC values of right parahippocampal gyrus and MoCA memory score;2C is the correlation between DC values of left medial superior frontal gyrus and ISI score.

3 討論

本研究采用靜息態(tài)DC指標結合認知心理量表評估的方法，對OSA 患者全腦網絡節(jié)點中心性進行分析，發(fā)現默認網絡(default mode network，DMN)核心腦區(qū)左內側額上回、右側楔前葉的DC值顯著減低，前者與ISI 評分存在正相關；右側海馬旁回DC 值顯著增高，并與MoCA 評分總分、MoCA 記憶評分呈負相關。此外，本研究還發(fā)現OSA患者體質量指數、抑郁、焦慮及睡眠相關量表評分均高于對照組，認知功能量表評分低于對照組。本研究首次對OSA 異常腦區(qū)的DC與MoCA 量表亞項及情緒量表評分間的關系進行研究，是既往對于OSA認知障礙研究的重要補充。

3.1 OSA患者腦損害的神經病理生理機制

研究報道，約27%的OSA 患者伴有輕度認知障礙[12]，35%的OSA 患者合并抑郁、焦慮癥狀[13]，慢性間歇性缺氧和睡眠結構紊亂是公認的最可能的機制[14]。間歇性低氧和睡眠結構紊亂均可誘發(fā)炎癥、氧化應激、線粒體功能障礙、內皮功能障礙和代謝失調，這些變化均可使神經細胞慢性損傷，最終導致神經認知功能障礙[14-15]。此外，睡眠結構紊亂還可導致OSA患者腦內阿爾茨海默病的病理標記物淀粉樣蛋白-β和磷酸化tau 蛋白的異常沉積[16]，進一步促進OSA 患者的認知功能障礙。睡眠對大腦的認知損傷和情緒異常具有修復功能，長期處于氧化應激和睡眠結構紊亂等狀態(tài)可導致OSA患者多個腦網絡連通性受損，尤其是DMN 和涉及覺醒、感覺運動系統(tǒng)的腦區(qū)[17-18]。因此，OSA 認知功能障礙和情緒異常的病理生理機制可能與慢性間歇性缺氧和睡眠結構紊亂導致DMN 功能受損密切相關。

3.2 OSA組較對照組DC值減低的腦區(qū)及其作用

功能樞紐(Hubs)區(qū)是全腦網絡高DC 的節(jié)點，主要發(fā)揮信息整合、處理和傳遞的作用，而Hubs區(qū)的分布與DMN 高度重合[19]。本研究發(fā)現左內側額上回和楔前葉中心性減低，可能導致該腦區(qū)信息整合能力及處理效率減低，從而影響認知記憶及執(zhí)行決策等功能的正常調節(jié)。DMN 可維持人腦靜息狀態(tài)下最基本的認知活動[20]，內側額上回與楔前葉是DMN 的核心腦區(qū)之一。內側額上回對情緒、記憶、注意力及行為決策等復雜社會行為的調節(jié)至關重要[21]。楔前葉主要在視覺空間想象、情景記憶提取和自我參照加工等高級認知功能中發(fā)揮重要作用[22]?；趓s-fMRI的研究發(fā)現OSA患者內側額上回及楔前葉的低頻振幅值和局部一致性減低[23-24]、內側與背外側前額葉之間的功能連接下降[25]，均支持本研究結果。然而，Qin等[26]的研究中高原OSA患者右側楔前葉局部一致性明顯增高，與本研究結果不同，推測可能與高原地區(qū)特殊的地理環(huán)境及缺氧程度更嚴重有關。另外，睡眠結構紊亂可影響神經元及神經膠質細胞活性，導致無法修復的神經損傷[27]，本研究中左內側額上回的DC 值與ISI 評分呈正相關，提示該腦區(qū)可能是睡眠結構紊亂的易損腦區(qū)。睡眠結構紊亂會加重記憶功能受損[28]，通常與情緒調節(jié)異常并存，因此，我們推測本組患者MoCA 總分、MoCA 視覺空間/執(zhí)行能力評分、MoCA 記憶評分減低，抑郁、焦慮評分增高可能與睡眠結構紊亂導致的DMN功能受損有關。

3.3 OSA組較對照組DC值增高的腦區(qū)及其作用

海馬旁回與情景記憶和視覺空間加工等認知過程有關，它介導海馬與DMN 后扣帶回之間的功能連接，是DMN 和內側顳葉記憶網絡之間的關鍵樞紐[29]。本研究發(fā)現OSA 患者較對照組右側海馬旁回的DC 值增高，表明該腦區(qū)功能活躍性及重要性增加。研究發(fā)現，OSA 患者右側海馬旁回節(jié)點介數、節(jié)點度及節(jié)點效率均顯著增高[30]，雙側海馬旁回血流量減低[31]、皮質萎縮[32]而功能代償性增加。Cheng等[33]發(fā)現海馬旁回功能連接性增強與低睡眠質量和高抑郁量表評估得分相關。此外，本研究中右側海馬旁回DC 值與MoCA 評分總分及MoCA 記憶評分均呈負相關，表明海馬旁回的DC值增高越顯著，OSA患者記憶功能受損越嚴重。因此，OSA 患者的海馬旁回度中心度增強可能是記憶功能受損的神經影像標記物。

3.4 不足與展望

本研究的優(yōu)勢是首次對OSA 患者異常腦區(qū)的DC與MoCA 量表亞項之間的關系進行研究，并進一步探索了腦功能樞紐異常與認知功能障礙的關系。但本研究亦存在以下局限性：(1)體質量對OSA 的影響較大，由于本研究樣本量尚小，未能根據體質量指數對OSA進行分組研究；(2) OSA患者腦細微結構可能存在異常，但本研究未涉及腦結構改變產生的影響；(3)對照組未能進行多導睡眠監(jiān)測。因此，后續(xù)將擴大樣本量，采用功能聯合結構的方法對OSA患者進行分組研究，進一步探究OSA患者認知功能損害的特征。

綜上，本研究采用靜息態(tài)磁共振DC技術發(fā)現OSA患者存在多個與DMN相關腦區(qū)功能樞紐的異常，尤其是右側海馬旁回中心性增強，并與認知記憶功能減低密切相關，這可能是OSA認知功能受損的重要神經影像學標記。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。