王雪彤，董曉熹，李淑宇

作者單位：北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，北京生物醫(yī)學(xué)工程高精尖創(chuàng)新中心，北京 100191

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最廣泛的一種癡呆類型，為了減緩癡呆的進(jìn)展，及時(shí)干預(yù)治療至關(guān)重要，這就需要對AD及其前驅(qū)階段，即輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)進(jìn)行早期診斷。同時(shí)，從臨床角度來看，如何在MCI階段，將有進(jìn)展為癡呆風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)展型輕度認(rèn)知障礙(progress mild cognitive impairment，pMCI)患者從穩(wěn)定型輕度認(rèn)知障礙(stable mild cognitive impairment，sMCI)中有效識(shí)別出來，對于MCI的早期干預(yù)具有重要臨床價(jià)值。

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)可以檢測到AD及MCI患者功能活動(dòng)及功能連接的改變[1-3]。近年來，基于功能神經(jīng)成像對AD及MCI進(jìn)行分類的研究已發(fā)表大量論文[4-6]。一項(xiàng)對AD相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析的研究發(fā)現(xiàn)，AD疾病中出現(xiàn)靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)障礙，功能連接可以作為AD的影像學(xué)標(biāo)志物[7]。研究發(fā)現(xiàn)將腦功能連接作為特征，有助于AD或AD前驅(qū)階段的診斷，顯示了良好的分類結(jié)果[8-9]。

腦功能連接可以被認(rèn)為是圍繞著一個(gè)中心產(chǎn)生變異性的網(wǎng)絡(luò)連接，中心由個(gè)體間的共同網(wǎng)絡(luò)(個(gè)體相似效應(yīng))主導(dǎo)，變異性則是穩(wěn)定的個(gè)體特征(個(gè)體特異效應(yīng))[10-11]?；诙嗳蝿?wù)學(xué)習(xí)的稀疏凸松弛交互結(jié)構(gòu)優(yōu)化(multi-task learning-based sparse convex alternating structure optimization，MTL-sCASO)方法能分解出靜息態(tài)功能連接中個(gè)體特異效應(yīng)產(chǎn)生的個(gè)體特異性連接。個(gè)體特異性連接包含用于識(shí)別個(gè)體的特征信息，能提高個(gè)體識(shí)別的準(zhǔn)確度，并能更好地對認(rèn)知能力進(jìn)行預(yù)測[12]。在AD及MCI中，不同個(gè)體可能在大腦不同的位置發(fā)生病變或在特定腦區(qū)有不同的病變程度，個(gè)體特異性特征更有助于疾病的識(shí)別[13]。同時(shí)，相比于正常對照組(normal controls，NC)，AD及MCI呈現(xiàn)出認(rèn)知水平的下降。蘊(yùn)含更多個(gè)體特性且對認(rèn)知能力預(yù)測性能更好的個(gè)體特異性連接，有望更準(zhǔn)確地對AD及MCI進(jìn)行識(shí)別。本研究旨在基于rs-fMRI數(shù)據(jù)，使用MTL-sCASO方法提取個(gè)體特異性功能連接，對AD、MCI及pMCI/sMCI進(jìn)行分類并識(shí)別，發(fā)現(xiàn)有助于AD及AD前驅(qū)期診斷的潛在神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物。

1 材料及方法

1.1 數(shù)據(jù)集及受試者

使用阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI)數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫可在網(wǎng)上公開獲取(http://adni.loni.usc.edu/)，研究對象的分組依據(jù)(AD，MCI和NC)由ADNI數(shù)據(jù)庫報(bào)告定義。從ADNI數(shù)據(jù)庫獲取的受試者數(shù)據(jù)其本人或其授權(quán)人均簽署了知情同意書，并經(jīng)數(shù)據(jù)采集中心的倫理審查委員予以審批并通過。本研究中受試者數(shù)據(jù)選擇的依據(jù)是：年齡在55到90歲之間，包含完整的結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)及rs-fMRI的基線數(shù)據(jù)。質(zhì)量控制主要包括原始數(shù)據(jù)質(zhì)量初篩和檢查頭動(dòng)問題。數(shù)據(jù)初篩檢查數(shù)據(jù)是否出現(xiàn)尾跡過大和信號(hào)缺失嚴(yán)重的問題，數(shù)據(jù)質(zhì)量初篩后，刪去2例(1例為MCI患者，1例為AD患者)失真嚴(yán)重的功能影像數(shù)據(jù)。計(jì)算頭動(dòng)參數(shù)，并排除最大頭動(dòng)距離大于1.5 mm和最大頭動(dòng)角度大于1.5°的受試者9例。共使用了166個(gè)受試者的基線數(shù)據(jù)，包括47名NC，66名sMCI，24名pMCI和29名AD患者。24名pMCI受試者最初在基線檢查時(shí)被診斷為MCI，但在36個(gè)月的隨訪期內(nèi)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為AD。

使用ADNI中的ADNI 2/GO數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)采集的詳細(xì)信息請參見以下網(wǎng)址(https://adni.loni.usc.edu/methods/documents/)。影像數(shù)據(jù)主要由Philips 3 T MRI 掃描采集，結(jié)構(gòu)MRI掃描參數(shù)為：TR=2300 ms，TE=3 ms，掃面層數(shù)170，掃描矩陣256×256，層厚1.2 mm，翻轉(zhuǎn)角為9°；rs-fMRI掃描參數(shù)為：TR=3000 ms，TE=30 ms，掃面層數(shù)48，掃描矩陣64×64，層厚3.3 mm，翻轉(zhuǎn)角80°，140個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.2 數(shù)據(jù)處理

使用DPARSF 5.2 工具包(http://www.rfmri.org/DPARSF)中的標(biāo)準(zhǔn)流程對所有rs-fMRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行圖像預(yù)處理，包括刪除前十個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)，時(shí)間層校正，頭動(dòng)校正，去除頭皮，將T1像配準(zhǔn)到功能像，將圖像分割為灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液三部分，配準(zhǔn)到MNI 空間，回歸掉噪聲協(xié)變量(包括白質(zhì)、腦脊液等噪聲信號(hào))，去除線性漂移。血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent，BOLD)信號(hào)經(jīng)過帶通濾波(0.01≤f≤0.1 Hz)去除噪聲。

基于腦區(qū)功能劃分的Power圖譜，我們將大腦劃分為264 個(gè)腦區(qū)[感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)]，該圖譜被證明能夠確保腦區(qū)節(jié)點(diǎn)的功能意義并且減少其余功能腦區(qū)信號(hào)的干擾[14]。提取每個(gè)ROI中心坐標(biāo)為球心，半徑為5 mm的小球內(nèi)所有體素的平均時(shí)間序列，視為該腦區(qū)的時(shí)間序列。

基于rs-fMRI數(shù)據(jù)，使用皮爾森相關(guān)計(jì)算每兩個(gè)腦區(qū)間時(shí)間序列的相關(guān)系數(shù)，構(gòu)成連接矩陣。同時(shí)，本研究通過MTL-sCASO方法提取個(gè)體特異性連接，詳細(xì)方法參見文獻(xiàn)[12]。圖1 為估計(jì)個(gè)體特異性連接的示意圖，將所有受試者的時(shí)間序列放入MTL-sCASO估計(jì)模型中。該估計(jì)模型可以理解為使用其他腦區(qū)的時(shí)間序列對某個(gè)腦區(qū)的時(shí)間序列進(jìn)行擬合，擬合的參數(shù)即腦區(qū)間的功能連接。每個(gè)受試者的擬合過程視為一個(gè)任務(wù)，進(jìn)行多任務(wù)的協(xié)同學(xué)習(xí)。所以，本研究可以在估計(jì)功能連接的過程中將其分解為兩部分：個(gè)體相似性連接蘊(yùn)含所有受試者一致的功能連接(相似性效應(yīng))，個(gè)體特異性連接主要代表穩(wěn)定的個(gè)體特性(特異性效應(yīng))。兩者相加即組成了每個(gè)個(gè)體整體的功能連接。MTL-sCASO 方法的估計(jì)功能連接的模型由下述三項(xiàng)組成：偏相關(guān)估計(jì)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化和稀疏正則化，該模型的目標(biāo)函數(shù)如下式所示：

圖1 估計(jì)個(gè)體特異性功能連接示意圖。Fig.1 Illustration of estimating individual?specific functional connectivity.

1.3 AD及MCI患者的識(shí)別

在獲得通過傳統(tǒng)皮爾森相關(guān)方法計(jì)算的網(wǎng)絡(luò)連接和通過MTL-sCASO 估計(jì)的個(gè)體特異性連接后，本研究將每個(gè)個(gè)體的功能連接進(jìn)行Z值歸一化，取連接強(qiáng)度的絕對值作為特征。在每一個(gè)分類任務(wù)之前，使用最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)方法篩選特征，使用10 折交叉驗(yàn)證計(jì)算不同參數(shù)λ(該參數(shù)控制選擇特征的稀疏程度)下驗(yàn)證集對類別擬合的均方差(mean squared error，MSE)，采用均方差最小的λ 來選擇和類別相關(guān)的特征子集以簡化后續(xù)分類模型，消除冗余特征，減少過擬合并增加泛化性。

在AD/MCI/NC的三分類任務(wù)中，本研究使用一對多分類方式，針對AD/MCI/NC的每一個(gè)類別訓(xùn)練一個(gè)二類分類器，將AD/MCI/NC 的一類設(shè)為正類，其他所有類別設(shè)為負(fù)類。最后的多分類結(jié)果為分類概率最大的類。在每一個(gè)二類分類器中，使用10 折交叉驗(yàn)證，將樣本隨機(jī)的分為10 折并保證每一折類別分布近似，選出其中9 折作為訓(xùn)練集，余下的1 折作為測試集，重復(fù)10次。將篩選后的特征輸入到訓(xùn)練集中，訓(xùn)練支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)分類器，將分類器應(yīng)用到測試集并計(jì)算分類準(zhǔn)確度。

對于pMCI/sMCI 的分類，跟上述二類分類器相同，同樣使用10折交叉驗(yàn)證，并將pMCI設(shè)為正類。并計(jì)算分類的F1-分?jǐn)?shù)值和受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under the curve，AUC)值。

1.4 分類標(biāo)志物的展示

在分類的過程中，使用線性SVM 分類器，每個(gè)特征(每個(gè)功能連接強(qiáng)度)存在分類權(quán)重，該權(quán)重越大，對分類的貢獻(xiàn)越大。對于每個(gè)特征而言，計(jì)算所有分類器平均的分類權(quán)重。對于AD/MCI/NC 的多分類任務(wù)，計(jì)算所有二分類器分類權(quán)重的均值。選取分類權(quán)重最大的前10 個(gè)特征，代表了10 個(gè)有助于分類的功能連接，使用BrainNet 軟件(http://www.nitrc.org/projects/bnv/)[15]對其進(jìn)行顯示。并計(jì)算不同組功能連接強(qiáng)度的均值，使用雙樣本t檢驗(yàn)比較功能連接強(qiáng)度的組間差異，P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(FDR校正)。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)

如表1 所示，通過單因素方差分析，AD、pMCI、sMCI及NC各組在年齡及受教育年限差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。通過卡方檢驗(yàn)，AD、pMCI、sMCI 及NC 各組的性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息(±s)Tab.1 Demographic information of the subjects(±s)

表1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息(±s)Tab.1 Demographic information of the subjects(±s)

注：NC：正常對照組；sMCI：穩(wěn)定型輕度認(rèn)知障礙；pMCI：進(jìn)展型輕度認(rèn)知障礙；AD：阿爾茨海默病。

P 0.098 0.770 0.837年齡(歲)受教育程度(年)性別(男/女)NC (n=47)74.81±5.94 16.36±2.25 21/26 sMCI (n=66)71.61±8.03 16.21±2.62 32/34 pMCI (n=24)71.68±5.77 15.83±2.20 11/13 AD (n=29)72.82±7.02 15.86±2.90 16/13

2.2 分類準(zhǔn)確度

AD、MCI 及NC 的分類結(jié)果如表2 所示。皮爾森相關(guān)方法得到的功能連接作為特征，AD、MCI 和NC 與其他組的二分類準(zhǔn)確度分別為78.92%、65.66% 和86.74%，三分類準(zhǔn)確度為73.49%。個(gè)體特異性連接作為特征要高于皮爾森相關(guān)方法的準(zhǔn)確度，其中AD、MCI 和NC 與其他組的二分類準(zhǔn)確度分別為89.16%、72.29%和89.16%，三分類準(zhǔn)確度為85.54%。

表2 AD/MCI/NC分類準(zhǔn)確度Tab.2 Classification accuracy of AD/MCI/NC

sMCI和pMCI的分類結(jié)果如表3所示。使用個(gè)體特異性連接的分類性能(準(zhǔn)確度=86.67%，F(xiàn)1-分?jǐn)?shù)=0.7273，AUC=0.9400)要優(yōu)于使用皮爾森相關(guān)方法的分類性能(準(zhǔn)確度=75.56%，F(xiàn)1-分?jǐn)?shù)=0.3529，AUC=0.7847)。

表3 sMCI/pMCI分類性能Tab.3 Classification performance of sMCI/pMCI

2.3 分類標(biāo)志物

使用個(gè)體特異性連接作為特征，對于AD/MCI/NC的三分類任務(wù)，選取的對分類貢獻(xiàn)最大的連接如圖2所示。對于這些區(qū)分性最強(qiáng)的功能連接，比較平均連接強(qiáng)度的組間差異的結(jié)果如圖3 所示。相比于AD患者及正常對照組，MCI患者功能連接強(qiáng)度異常且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的功能連接包括:右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉-左側(cè)顳上回、左側(cè)額極-左側(cè)顳中回顳枕部、右側(cè)頂島蓋-后扣帶回、初級(jí)味覺皮層-左側(cè)顳中回。相比于正常對照組，MCI及AD患者功能連接異常且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的功能連接包括：左側(cè)梭狀回后部-左側(cè)額眶回、聽覺皮層-右側(cè)舌回、初級(jí)體感皮層-初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、右側(cè)后扣帶回-右側(cè)丘腦、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層-內(nèi)側(cè)額葉。對于左側(cè)顳極-右側(cè)額極之間的功能連接，MCI 患者的連接強(qiáng)度顯著地低于正常對照組的連接強(qiáng)度，而AD 患者的連接強(qiáng)度又顯著地低于MCI患者的連接強(qiáng)度。

圖2 AD/MCI/NC多分類中區(qū)分性最強(qiáng)的特征(功能連接)。黃線表示在MCI 患者中出現(xiàn)異常的功能連接(相比于NC/AD)，綠線表示在MCI/AD患者中出現(xiàn)異常的功能連接(相比于NC)，藍(lán)線表示在三組中任意兩組中均出現(xiàn)顯著差異的功能連接。注：AD：阿爾茨海默??；MCI：輕度認(rèn)知障礙；NC：正常對照組；.L/.R分別代表腦左側(cè)及右側(cè)；MTC：內(nèi)側(cè)顳葉；ITg：顳上回；FP：額極；toMTg：顳中回顳枕部；POC：頂島蓋；PCg：后扣帶回；PGC：初級(jí)味覺皮層；MTg：顳中回；pFFg：梭狀回后部；OFC：額眶回；AudC：聽覺皮層；Ling：舌回；S1：初級(jí)體感皮層；M1：初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層；THA：丘腦；MFC：內(nèi)側(cè)額葉；TP：顳極；FP：額極。Fig. 2 The most discriminative features (functional connections) for AD/MCI/NC multiclassification. The yellow line represents functional connectivity that is abnormal in MCI patients (compared to NC/AD). The green line shows functional connectivity that is abnormal in MCI/AD patients (compared to NC). There are significant differences of functional connecitivty (bule line) between either pair of groups. Note: AD: Alzheimer's disease;MCI:mild cognitive impairment;NC:normal controls;.L/.R represents the left brain and the right brain, respectively; MTC: medial temporal cortex; ITg: inferior temporal gyrus; FP: frontal pole; toMTg:emporooccipital middle temporal gyrus; POC: parietal operculum cortex;PCg: posterior cingulate gyrus; PGC: primary gustatory cortex; MTg:middle temporal gyrus; pFFg: posterior fusiform gyrus; OFC: orbital frontal cortex; AudC: auditory cortex; Ling: lingual gyrus; S1: primary somatosensory cortex; M1: primary motor cortex; THA: thalamus; MFC:medial frontal cortex;TP:temporal pole;FP:frontal pole.

圖3 AD/MCI/NC 多分類中區(qū)分性最強(qiáng)的功能連接強(qiáng)度的組間均值比較。注：*：雙樣本t檢驗(yàn)P＜0.05(FDR 校正)；AD：阿爾茨海默病；MCI：輕度認(rèn)知障礙；NC：正常對照組；.L/.R 分別代表腦左側(cè)及右側(cè)；MTC：內(nèi)側(cè)顳葉；ITg：顳上回；FP：額極；toMTg：顳中回顳枕部；POC：頂島蓋；PCg：后扣帶回；PGC：初級(jí)味覺皮層；MTg：顳中回；pFFg：梭狀回后部；OFC：額眶回；AudC：聽覺皮層；Ling：舌回；S1：初級(jí)體感皮層；M1：初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層；THA：丘腦；MFC：內(nèi)側(cè)額葉；TP：顳極；FP：額極。Fig. 3 The differences of mean weights of most discriminative functional connections for AD/MCI/NC multiclassification across groups. Note:*:P＜0.05(FDR corrected)with two samplettest;AD:Alzheimer's disease;MCI:mild cognitive impairment;NC: normal controls; .L/.R represents the left brain and the right brain, respectively; MTC: medial temporal cortex; ITg:inferior temporal gyrus; FP: frontal pole; toMTg: emporooccipital middle temporal gyrus; POC: parietal operculum cortex; PCg: posterior cingulate gyrus; PGC: primary gustatory cortex; MTg: middle temporal gyrus; pFFg:posterior fusiform gyrus; OFC: orbital frontal cortex; AudC: auditory cortex;Ling:lingual gyrus;S1:primary somatosensory cortex;M1:primary motor cortex; THA: thalamus; MFC: medial frontal cortex; TP: temporal pole;FP:frontal pole.

使用個(gè)體特異性連接作為特征，對于sMCI/pMCI的分類任務(wù)，提取到的對分類貢獻(xiàn)最大的連接如圖4 所示。對于這些區(qū)分性最強(qiáng)的功能連接，比較平均連接強(qiáng)度的組間差異的結(jié)果如圖5 所示。在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，pMCI 患者功能連接強(qiáng)度顯著地高于sMCI 患者的功能連接包括：右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)皮層-左側(cè)額極、左側(cè)額上回-右側(cè)梭狀回、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)皮層-右側(cè)額極、左側(cè)前扣帶回-右側(cè)緣上回后部、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層-初級(jí)味覺皮層、左側(cè)海馬旁回-左側(cè)枕外側(cè)下部、左側(cè)枕外側(cè)下部-右側(cè)額中回。pMCI 患者左側(cè)頂島蓋-左側(cè)枕極之間的功能連接強(qiáng)度低于sMCI且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 sMCI/pMCI分類中區(qū)分性最強(qiáng)的特征(功能連接)。注：sMCI：穩(wěn)定型輕度認(rèn)知障礙；pMCI：進(jìn)展型輕度認(rèn)知障礙；.L/.R 分別代表腦左側(cè)及右側(cè)；SMC：輔助運(yùn)動(dòng)皮層；FP：額極；PO：頂島蓋；OP：枕極；SFg：額上回；FFg：梭狀回；ACC：前扣帶回；pSMg：緣上回后部；M1：初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層；PGC：初級(jí)味覺皮層；PHC：海馬旁回；iLOC：枕外側(cè)下部；MFG：額中回。Fig.4 The most discriminative features(functional connections)for sMCI/pMC Imulticlassification. Note: pMCI: progress mild cognitive impairment;sMCI: stable mild cognitive impairment; .L/.R represents the left brain and the right brain, respectively; SMC: supplementary motor cortex; FP: frontal pole; PO: parietal operculum cortex; OP: occipital pole; SFg: superior frontal gyrus; FFg: fusiform gyrus; ACC: anterior cingulate gyrus; pSMg:posterior supramarginal gyrus; M1: primary motor cortex; PGC: primary gustatory cortex; PHC: parahippocampal gyrus; iLOC: inferior lateral occipital cortex;MFG:middle frontal gyrus.

圖5 sMCI/pMCI 分類中區(qū)分性最強(qiáng)的功能連接強(qiáng)度的組間均值比較。注：*：雙樣本t檢驗(yàn)P＜0.05 (FDR 校正)；sMCI：穩(wěn)定型輕度認(rèn)知障礙；pMCI：進(jìn)展型輕度認(rèn)知障礙；.L/.R分別代表腦左側(cè)及右側(cè)；SMC：輔助運(yùn)動(dòng)皮層；FP：額極；PO：頂島蓋；OP：枕極；SFg：額上回；FFg：梭狀回；ACC：前扣帶回；pSMg：緣上回后部；M1：初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層；PHC：海馬旁回；iLOC：枕外側(cè)下部；MFG：額中回。Fig. 5 The differences of mean weights of most discriminative functional connections for sMCI/pMCI classification between groups.Note:*:P＜0.05(FDR corrected) with two samplettest; pMCI: progress mild cognitive impairment; sMCI: stable mild cognitive impairment; .L/.R represents the left brain and the right brain, respectively; SMC: supplementary motor cortex; FP: frontal pole; PO: parietal operculum cortex; OP: occipital pole;SFg: superior frontal gyrus; FFg: fusiform gyrus; ACC: anterior cingulate gyrus; pSMg: posterior supramarginal gyrus; M1: primary motor cortex;PHC: parahippocampal gyrus; iLOC: inferior lateral occipital cortex; MFG:middle frontal gyrus.

3 討論

本文使用個(gè)體特異性功能連接實(shí)現(xiàn)了AD/MCI/NC的三分類及sMCI/pMCI的二分類任務(wù)。相比于傳統(tǒng)的基于皮爾森相關(guān)方法構(gòu)建的功能連接，使用基于MTL-sCASO方法得到的個(gè)體特異性連接可以達(dá)到更好的分類性能。此外，本研究發(fā)現(xiàn)最具辨識(shí)度的功能連接強(qiáng)度的組間差異顯著。本研究證明，蘊(yùn)含更多個(gè)體特性的個(gè)體特異性連接，能更準(zhǔn)確地對AD及MCI進(jìn)行識(shí)別，表明個(gè)體特異性功能連接對神經(jīng)退行性疾病(AD 及MCI)導(dǎo)致的病變更敏感。個(gè)體特異性功能連接異常的研究能加深對MCI 及AD 的病理機(jī)制的理解，同時(shí)，sMCI/pMCI 個(gè)體特異性連接的差異研究能幫助我們更好地理解MCI進(jìn)展為AD的病理基礎(chǔ)。

3.1 對疾病敏感的個(gè)體特異性功能連接

本研究表明蘊(yùn)含更多個(gè)體特性的個(gè)體特異性連接能更準(zhǔn)確地對AD 及MCI 進(jìn)行識(shí)別。AD 病理過程會(huì)因?yàn)槟挲g、性別以及基因等因素存在個(gè)體差異，所以不同個(gè)體的病變位置和病變程度也不盡相同。在基于結(jié)構(gòu)MRI預(yù)測神經(jīng)心理學(xué)量表得分的過程中，特異地選擇個(gè)體對癡呆敏感的大腦位置能提高預(yù)測準(zhǔn)確度[13]，因此，提取個(gè)體特異性特征可能會(huì)有助于預(yù)測癡呆的進(jìn)展。同時(shí)，在早期MCI 的識(shí)別任務(wù)中，考慮由不同癥狀或異常程度引起的神經(jīng)活動(dòng)的個(gè)體特性也能有效地提高識(shí)別準(zhǔn)確度[16]。有研究通過識(shí)別個(gè)體特異的認(rèn)知損傷模式來設(shè)計(jì)用于定期隨訪的個(gè)性化認(rèn)知測試，以適應(yīng)不同癡呆類型的認(rèn)知測試情況[17]。已有研究發(fā)現(xiàn)，功能連接的個(gè)體特異模式能更好地對多種認(rèn)知能力進(jìn)行預(yù)測[18]，并能更好地預(yù)測AD 臨床前期的情景記憶[19]，這表明個(gè)體特異性功能連接可能對AD 及MCI 病變更敏感，并提高了對AD 及MCI 識(shí)別準(zhǔn)確度。綜上所述，個(gè)體特異性功能連接為AD及MCI的病理研究提供了新的研究視角和方法，有潛力成為AD和MCI敏感的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物。

3.2 MCI及AD患者個(gè)體特異性連接的異常

相比于NC 和AD 患者，MCI 患者個(gè)體特異性功能連接的異常表明，在MCI階段對應(yīng)腦區(qū)間出現(xiàn)功能異常，而在AD 階段功能異常消失。這種異常主要集中在顳葉、前額葉、后扣帶回及頂下小葉。在AD病理進(jìn)展早期，部分神經(jīng)元的輕微損傷會(huì)引起大腦部分區(qū)域功能活動(dòng)異常增強(qiáng)，這可能反映了一種功能代償機(jī)制[20]。而隨著AD 病理進(jìn)展到中晚期，嚴(yán)重的神經(jīng)元損傷以及物理連接缺失會(huì)導(dǎo)致功能活動(dòng)持續(xù)減弱。中顳葉功能紊亂是MCI中首先出現(xiàn)的神經(jīng)病變，它可以在后扣帶回和前額葉皮層開始一系列異常的功能變化[21]，而這種功能代償可能隨著癡呆的進(jìn)展逐漸消失。頂下小葉是具有情景記憶、語義處理和空間認(rèn)知功能的腦區(qū)，以往的研究同樣發(fā)現(xiàn)MCI患者頂下小葉過度活躍而AD 患者過度活躍消失的情況[22]。與NC 受試者相比，在MCI 受試者中發(fā)現(xiàn)的顳頂區(qū)域的超連接可能是記憶網(wǎng)絡(luò)效率低下的一種補(bǔ)償機(jī)制。以往的研究也發(fā)現(xiàn)，相比于NC，MCI 患者的前額葉和顳頂葉連接增強(qiáng)[23]，而當(dāng)疾病進(jìn)展為AD 時(shí)該部分連接減弱了。

相比于NC，MCI 和AD 患者顯著降低的功能連接表明，在MCI 階段就出現(xiàn)了功能失連接，并且在AD 階段功能失連接保持或加劇。失連接主要出現(xiàn)在梭狀回、內(nèi)側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)顳葉及后扣帶回中，這些腦區(qū)是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)重要的組成部分。DMN區(qū)域最易受到AD病理的攻擊[24]，其內(nèi)部的失連接可以作為AD早期診斷的潛在影像學(xué)標(biāo)志物[25]。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)初級(jí)體感皮層和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的失連接，這暗示著MCI 和AD 階段受試者對體感信息的回應(yīng)減弱。而AD階段失連接的加劇出現(xiàn)在額極和顳極之間，該連接的衰減程度可以幫助判斷癡呆的嚴(yán)重程度。

3.3 sMCI/pMCI個(gè)體特異性連接的差異

與sMCI 相比，pMCI 患者功能連接的異常集中在梭狀回、緣上回、海馬旁回以及枕外側(cè)。這與之前有關(guān)pMCI 靜息態(tài)腦功能連接異常的結(jié)果一致[26]。梭狀回、海馬旁回與海馬體存在密切的解剖連接，同時(shí)也是內(nèi)側(cè)顳葉的一部分。位于內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域的海馬體是AD 病理攻擊的主要結(jié)構(gòu)，AD 病理會(huì)導(dǎo)致內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域出現(xiàn)大量的神經(jīng)纖維纏結(jié)繼而引起大量神經(jīng)元壞死出現(xiàn)萎縮持續(xù)加重，因此病變嚴(yán)重的pMCI 患者內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)的功能異常顯著[27]。緣上回是DMN 的關(guān)鍵組成部分，之前的許多研究表明緣上回的病變與AD 密切相關(guān)[28]。枕外側(cè)與視覺相關(guān)，枕外側(cè)的功能異常將會(huì)導(dǎo)致視覺障礙，視覺障礙會(huì)影響患者的認(rèn)知從而增加患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[29]。此外，pMCI 患者中出現(xiàn)輔助運(yùn)動(dòng)皮層和額極之間的功能連接異常，額極位于額下后部，是運(yùn)動(dòng)性語言中樞，其與輔助運(yùn)動(dòng)皮層的功能連接異常表明語言有關(guān)的肌肉共濟(jì)失調(diào)，從而出現(xiàn)語言功能受損，語言有關(guān)功能連接的增加是早期癡呆標(biāo)志[30]。綜上所述，本文得到的sMCI 與pMCI 個(gè)體特異性連接異常與之前的功能網(wǎng)絡(luò)研究相一致，說明個(gè)體特異性連接能夠良好地識(shí)別AD 病理導(dǎo)致的功能連接異常，有望成為檢測AD 疾病進(jìn)展的有效影像學(xué)標(biāo)志物。

3.4 局限性

本研究在實(shí)現(xiàn)NC/MCI/AD的多分類任務(wù)和sMCI/pMCI 的分類任務(wù)時(shí)樣本的總量為166 例和90 例。樣本總量不夠充足，尤其是pMCI 受試者僅有24 例，這將影響分類結(jié)果，并會(huì)產(chǎn)生一定程度的過擬合。雖然本研究使用特征選擇以減少過擬合的影響，但受樣本量和交叉驗(yàn)證本身的限制過擬合仍會(huì)存在。未來希望通過收集多中心臨床rs-fMRI 數(shù)據(jù)來增加樣本量，同時(shí)使用獨(dú)立的測試集進(jìn)行測試來減少過擬合的影響。

綜上所述，采用蘊(yùn)含更多個(gè)體特性的個(gè)體特異性連接可提高對AD及MCI識(shí)別準(zhǔn)確度，個(gè)體特異性功能連接有望作為AD及MCI診斷的潛在影像學(xué)標(biāo)志物。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。