孫輝，葉靜靜，錢偉東，許力，李玉玉，劉東亮

特魯索綜合征(trousseau syndrome，TS)又稱癌癥相關(guān)血栓, Armand Trousseau 在1865年描述了本病[1]，此后這種描述得到了完善和擴(kuò)展，現(xiàn)在TS指腫瘤誘發(fā)的高凝狀態(tài)所導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)總稱。腦卒中、腫瘤、心臟病是人類三大致死性疾病，TS是癌癥患者死亡的第二大原因,僅次于癌癥本身。TS血栓栓塞事件多以靜脈為主，多為深靜脈血栓，動(dòng)脈血栓較為少見，動(dòng)脈血栓中腦動(dòng)脈血栓所致的腦梗死更為罕見。腦卒中常規(guī)危險(xiǎn)因素比如高血壓、糖尿病、高血脂等為大家所熟知，腫瘤相關(guān)的腦梗死相對罕見，診斷容易被忽視，與傳統(tǒng)因素所致的腦梗死相比，以腦梗死為主要表現(xiàn)的TS患者治療上也存在著巨大的差別。本文通過回顧性分析我科收治的以腦梗死為主要表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者的臨床診治特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)師對以腦梗死為主要臨床表現(xiàn)的TS的診治能力，減少漏診與誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科2020年1月—2021年12月診斷為Trousseau綜合征患者5例，其中男3例，女2例；年齡49～91歲，中位年齡68歲；5例患者中4例腫瘤明確，1例影像學(xué)提示腫瘤但因病情較重未能完成病理活檢。

1.2 方法 收集患者的臨床資料[包括年齡、性別、既往有無吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、高血脂等傳統(tǒng)腦血管病高危因素、美國國立衛(wèi)生研究院卒中理表(NIHSS)評分、改良Rankin量表(mRS)評分、格拉斯昏迷指數(shù)(GCS)評分等]、影像資料(頭顱MRI、心電圖、彩超、腫瘤相關(guān)影像等)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(腫瘤指標(biāo)、凝血指標(biāo)等)，對上述內(nèi)容及治療結(jié)局進(jìn)行分析。見表1。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 5例患者均是急性起病，3例直接由我科收住，2例于我院其他科室住院(1例胃腸外科，1例胸外科)，住院過程中發(fā)生腦梗死由我科會(huì)診轉(zhuǎn)入我科治療。一側(cè)肢體無力5例，意識(shí)障礙3例，失語4例。發(fā)病時(shí)NIHSS評分3～17分不等，平均(10±6)分 ，mRS評分2～4分，3例意識(shí)障礙者GCS評分8～10分。住院過程中出現(xiàn)腦梗死復(fù)發(fā)加重1例。5例患者中合并肺癌2例，胃癌1例，腎癌1例，宮頸癌1例。

2.2 影像資料分析 發(fā)病后均予以完善頭顱MRI檢查，5例患者病灶均呈現(xiàn)多區(qū)域受累，雙側(cè)前后循環(huán)均受累者4例，雙側(cè)前循環(huán)受累1例，病灶多呈小斑點(diǎn)病灶，不對稱，極少有周圍水腫較重的大病灶，病灶信號(hào)表現(xiàn)為長T1長T2信號(hào)，DWI高信號(hào)；5例患者中3例完成了顱內(nèi)血管檢查，顱內(nèi)血管均未見明顯狹窄(見圖1、圖2)；患者均完善了四肢周圍血管彩超，發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓4例，其中1例還合并下肢動(dòng)脈血栓；5例患者均完善心電圖檢查未發(fā)現(xiàn)房顫；患者心臟彩超均未見明顯結(jié)構(gòu)異常。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 發(fā)病后所有患者除了完善肝腎功能、電解質(zhì)等常規(guī)檢查外還完善了腫瘤相關(guān)指標(biāo)及凝血功能檢查。5例患者D-二聚體均升高，8.70～51.70(28.82±18.53)mg/L，腫瘤標(biāo)志物異常者3例，異常的腫瘤標(biāo)志物有CA19-9、CA15-3、CA125、CEA。

2.4 治療與預(yù)后 5例患者診斷后4例進(jìn)行了抗凝治療，1例患者入院查血紅蛋白64 g/L、血小板17×109/L，因出血風(fēng)險(xiǎn)較高未予以抗凝治療，其他治療包括改善循環(huán)、改善腦代謝等治療。5例患者中3例患者病情較重，家屬放棄治療出院，出院時(shí)均為昏迷狀態(tài)，后經(jīng)隨訪證實(shí)3例患者均死亡，1例患者經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院，1例患者經(jīng)我科治療后轉(zhuǎn)入康復(fù)科行康復(fù)鍛煉，出院時(shí)留有較重神經(jīng)功能缺損癥狀。出院時(shí)NIHSS評分3～37(24±16)分，mRS評分5分者3例，2分者1例，4分者1例。見表1。

表1 5例TS患者臨床資料及治療結(jié)局

1A～1C 頭顱磁共振彌散加權(quán)成像(MRI-DWI)示左側(cè)額頂顳葉，右側(cè)枕葉急性期梗死灶 1D 頭顱CT血管造影(CTA)未見明顯顱內(nèi)血管狹窄圖1 病例1頭顱 MRI-DWI及頭顱CTA表現(xiàn)

3 討論

Trousseau首次將TS報(bào)告為晚期胃癌患者的遷移性血栓性靜脈炎[2]。 此后，TS的概念擴(kuò)大到涵蓋各種病理狀況，包括彌散性血管內(nèi)凝血和由惡性腫瘤引起的繼發(fā)性血栓形成引起的腦卒中[3-4]。腦梗死傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素被我們熟知，但惡性腫瘤作為缺血性卒中的病因常常被忽視。如今，惡性腫瘤發(fā)病率越來越高，一些報(bào)告指出，4%～20% 的癌癥患者會(huì)出現(xiàn)靜脈血栓形成[5-6]， 這種趨勢在產(chǎn)生粘蛋白的腺癌中較為明顯[3-4,7-8]，尤其是肺癌、胃癌和胰腺癌。 可能的機(jī)制一方面腺癌粘蛋白的唾液酸部分可以引起因子X的直接非酶激活；另一方面，癌粘蛋白與選擇素粘附分子相互作用，即在白細(xì)胞上表達(dá)的L-選擇素和P-選擇素 ，它在血小板和內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，更容易引起缺血性卒中。本組病例中2例為肺腺癌，1例為宮頸癌，1例為胃癌，1例為腎癌。也有報(bào)道腎癌高凝的發(fā)生率為40%[9]。TS患者的另一個(gè)常見機(jī)制是高凝狀態(tài)。其潛在機(jī)制包括由癌癥促凝劑、組織因子、癌分泌的粘蛋白、缺氧和 MET 致癌基因誘導(dǎo)的高凝狀態(tài)，該基因上調(diào)與凝血病相關(guān)的纖溶酶原激活劑抑制劑-1 (PAI-1) 和環(huán)加氧酶-2 (COX-2)[10]。

2A～2C 頭顱磁共振彌散加權(quán)成像(MRI-DWI)示雙側(cè)頂葉、右側(cè)海馬、左側(cè)顳葉及雙側(cè)小腦半球多發(fā)急性期腦梗死圖2 病例2頭顱 MRI-DWI表現(xiàn)

在臨床實(shí)踐中，大多數(shù)患者通過監(jiān)測他們的D-二聚體水平來評估高凝狀態(tài)。本組5例患者D-二聚體水平均升高。先前的研究表明，與非癌癥相關(guān)缺血性卒中患者相比，癌癥相關(guān)缺血性卒中患者的血漿D-二聚體水平顯著升高，眾所周知，與癌癥相關(guān)的高凝狀態(tài)意味著患者的預(yù)后不良和死亡的可能性增加。Lee等[11]報(bào)道，在腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)患者中，通過 D-二聚體水平評估的與癌癥相關(guān)的高凝狀態(tài)與較差的存活率有關(guān)。有研究[12]提示CA125、CA15-3、CA19-9的表達(dá)與癌癥患者血栓栓塞的發(fā)生有關(guān),CA125的顯著升高與轉(zhuǎn)移性癌癥患者缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)有關(guān)。本組5例患者中有3例腫瘤指標(biāo)出現(xiàn)異常。綜上所述，TS患者的腫瘤標(biāo)志物水平可能升高，這也可能與血栓栓塞的形成有關(guān)。

TS患者的臨床表現(xiàn)為偏癱、失語或構(gòu)音障礙等神經(jīng)功能缺損癥狀，癥狀重的可有意識(shí)障礙。TS患者在卒中發(fā)作時(shí)通常有更嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，伴隨著更差的預(yù)后。有研究[13-14]觀察到 TS患者入住 ICU 和機(jī)械通氣的發(fā)生率要高得多，而且死亡率也增加。本組5例患者中，4例入住神經(jīng)內(nèi)科ICU，并且5例患者中，只有1例好轉(zhuǎn)出院，其余4例中3例病情較重，家屬放棄治療后經(jīng)隨訪證實(shí)3例患者均死亡，1例雖經(jīng)治療仍遺留有較重的神經(jīng)功能缺損癥狀。如果誤診為其他類型的中風(fēng)，特魯索綜合征的具體治療策略可能會(huì)推遲，從而加重病情的程度。TS的患者可能同時(shí)發(fā)生靜脈血栓形成，本研究5例TS患者中4例出現(xiàn)下肢深靜脈血栓，這與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致[15]。這提示該類患者應(yīng)警惕外周靜脈血栓形成的可能性，盡快進(jìn)行外周血管檢查。

TS相關(guān)卒中影像特征性的表現(xiàn)為“三區(qū)征”(three-territory sign，TTS)?！叭齾^(qū)征”(TTS)被定義為包括雙側(cè)前循環(huán)和后循環(huán)在內(nèi)的多個(gè)血管區(qū)域。本組病例頭顱影像學(xué)均顯示多區(qū)域的病灶。病灶多較小，無明顯水腫。雖然TTS不是TS所特有(也見于房顫)，但是TTS 是一種高度特異性的標(biāo)志物，在惡性腫瘤相關(guān)的缺血性卒中中觀察到的頻率是心房顫動(dòng)相關(guān)梗塞的 6 倍[16-17]，所以當(dāng)影像學(xué)上觀察到TTS應(yīng)高度考慮TS。TS合并傳統(tǒng)缺血性卒中危險(xiǎn)因素者也較多見，顱內(nèi)血管檢查也可發(fā)現(xiàn)血管狹窄，但是病灶分布不僅僅限于血管狹窄供血區(qū)，這是和傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素缺血性卒中不同的地方。此外TS影像學(xué)表現(xiàn)還要與轉(zhuǎn)移瘤、分水嶺腦梗死、心源性腦栓塞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等鑒別[18-19]。

TS的治療除了控制傳統(tǒng)的缺血性卒中相關(guān)的危險(xiǎn)因素，目前大多數(shù)研究指出抗凝治療仍是TS的主要治療方法，短期內(nèi)有效[12]。但是關(guān)于口服抗凝劑的使用以及抗凝治療與抗血小板治療優(yōu)劣仍有待于進(jìn)一步研究。本組5例患者除一例出血風(fēng)險(xiǎn)較高未應(yīng)用抗凝劑外，其余4例均接受了抗凝治療。

TS相關(guān)的缺血性卒中相較于傳統(tǒng)的缺血性卒中可能預(yù)后較差，因?yàn)槎叽嬖谥煌闹鲗?dǎo)因素。TS患者的預(yù)后與腫瘤的類型、有沒有得到規(guī)范治療以及腫瘤有沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等相關(guān)，鑒于此類患者的高凝狀態(tài)，抗凝對于此類患者的生存期延長有益，但是對于能否對腦梗死的復(fù)發(fā)起到預(yù)防效果以及抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)仍需要進(jìn)一步研究[11]。

綜上，本組病例患者的特征是腫瘤病史、D-二聚體和腫瘤標(biāo)志物增高、DWI有多個(gè)血管區(qū)域的病變，具有這些特征的患者高度考慮TS。這些特征可能有助于提高對該疾病的認(rèn)識(shí)和早期診斷。