范中陽(yáng)，倪崇慶，蘇彬，胡金朋

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種以慢性進(jìn)行的關(guān)節(jié)軟骨破壞、變性為主要特征的退行性疾病，常見于中老年人，主要臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、紅腫、運(yùn)動(dòng)障礙等，其致殘率及發(fā)病率高，會(huì)嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[1]。目前臨床治療方式以減輕患者疼痛、控制疾病進(jìn)展為主要原則，包括關(guān)節(jié)腔注射液、膝關(guān)節(jié)置換、藥物治療及關(guān)節(jié)鏡手術(shù)等[2]。復(fù)方骨肽注射液是一種含有骨多肽、細(xì)胞因子、氨基酸、微量元素等成分的復(fù)方制劑，具有刺激骨生長(zhǎng)、促進(jìn)骨生成及調(diào)節(jié)骨代謝等作用，主要用于關(guān)節(jié)炎、骨折、骨質(zhì)增生等[3-4]。而硫酸氨基葡萄糖具有抑制蛋白多糖降解的作用，可保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，且對(duì)關(guān)節(jié)組織的功能恢復(fù)具有促進(jìn)作用；同時(shí)其可轉(zhuǎn)化成蛋白聚糖膠體，對(duì)于軟骨下骨質(zhì)及軟骨結(jié)構(gòu)均具有較好的保護(hù)作用[5-6]。臨床研究顯示復(fù)方骨肽注射液及硫酸氨基葡萄糖對(duì)KOA均具有顯著的臨床治療療效，但二者聯(lián)合治療KOA的研究較少，因此本研究擬探討硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合復(fù)方骨肽注射液治療KOA的臨床療效，同時(shí)探討其對(duì)炎性因子、免疫功能及其不良反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月—2021年1月某院收治的KOA患者130例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和研究組，每組65例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員審核通過(guò)，2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018年版的《骨關(guān)節(jié)炎診療指南》[7]中對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為單膝發(fā)??；③近1個(gè)月未接受相關(guān)臨床治療(包括物理療法、口服藥物或局部手術(shù)治療等)；④Kellgren-Lawrence分級(jí)為I～I(xiàn)II級(jí)；⑤患者簽署知情同意書，且臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究中相關(guān)藥物過(guò)敏的患者；②伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重的心腦血管疾病或肝腎功能損傷；③膝關(guān)節(jié)強(qiáng)直或間隙狹窄明顯的患者，或銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)結(jié)核等疾病導(dǎo)致的膝關(guān)節(jié)病變患者；④存在活動(dòng)性消化性潰瘍；④妊娠或哺乳期婦女；⑤治療中斷或中途退出研究者。

1.3 方法 對(duì)照組肌內(nèi)注射復(fù)方骨肽注射液(南京新百藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H32020004，規(guī)格：5 mL∶75mg)，1次/天，4毫升/次，治療4周。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖片(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041316，規(guī)格：0.314克/粒)口服，3次/天，2粒/次，聯(lián)合治療4周，且上述所有患者均定期進(jìn)行門診隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效評(píng)估。①無(wú)效：治療后腫脹、疼痛、僵硬等臨床癥狀及功能無(wú)好轉(zhuǎn)或加重；②有效：膝關(guān)節(jié)腫脹與疼痛減輕，膝關(guān)節(jié)功能部分得到恢復(fù)；③顯效：靜息時(shí)無(wú)明顯僵硬感或疼痛，偶爾活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)輕微疼痛，膝關(guān)節(jié)功能得到明顯改善，不影響正常的工作與生活；④痊愈：治療后膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬等癥狀完全消失，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)恢復(fù)正常?？傆行?有效率+顯效率+痊愈率。(2)血清學(xué)檢測(cè)。2組患者均分別在治療前后空腹取靜脈血3 mL，離心處理并取上層血清，IL-6、IL-17、TNF-α水平通過(guò)ELISA試劑盒(購(gòu)自上海滬崢生物科技有限公司)進(jìn)行測(cè)定，所有檢測(cè)步驟均按試劑盒中的說(shuō)明書進(jìn)行操作。2組患者在治療前后的CD8+、CD4+水平通過(guò)采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行測(cè)定。(3)臨床膝關(guān)節(jié)評(píng)分。2組患者在治療前后對(duì)照西大略和麥克馬斯特大學(xué)骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表(WOMAC)[8]的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)情況，該評(píng)分量表的評(píng)分內(nèi)容共包括24項(xiàng)，其中每一個(gè)條目的得分為0～4分，評(píng)分量表的總分是96分，總得分越高表明患者膝關(guān)節(jié)的病情越重。ISOA評(píng)分：包括3大項(xiàng)，每項(xiàng)滿分為8分，總評(píng)分為24分，總評(píng)分越高表明病情越重。視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分：8分以上表示“差”，6～8分表示“尚可”，3～5分表示“良”，0～2分表示“優(yōu)”，評(píng)分越高表示疼痛越重。(4)不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率比較。治療期間統(tǒng)計(jì)2組患者發(fā)生的并發(fā)癥情況，主要包括嗜睡、皮疹、腹瀉等，并通過(guò)隨訪統(tǒng)計(jì)2組患者膝關(guān)節(jié)疼痛的復(fù)發(fā)率情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 (n=65)

2.2 2組患者治療前后炎癥因子比較 治療后，2組患者炎癥因子水平均較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.3 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療后，2組患者免疫功能指標(biāo)均較治療前降低，研究組患者CD4+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后的免疫功能指標(biāo)比較

2.4 2組患者治療前后WOMAC、ISOA及VAS評(píng)分比較 治療后，2組患者各項(xiàng)膝關(guān)節(jié)評(píng)分均較治療前降低，且研究組患者治療后WOMAC、ISOA及VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后WOMAC評(píng)分、ISOA評(píng)分及VAS評(píng)分比較分)

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組患者治療后的不良反應(yīng)總發(fā)生率(24.62%)顯著低于對(duì)照組(9.23%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.471，P<0.05)。

2.6 2組患者膝關(guān)節(jié)疼痛復(fù)發(fā)率比較 研究組患者在第6月時(shí)膝關(guān)節(jié)疼痛復(fù)發(fā)率(10.77%)低于對(duì)照組(24.62%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.279，P<0.05)。

3 討論

KOA是我國(guó)中老年患者的常見病之一，其中65歲以上的老年人的KOA發(fā)病率及致殘率分別高達(dá)68%、53%以上[7]。目前KOA的治療方法較多，但還沒(méi)有根治性的治療方法。按照退行性關(guān)節(jié)炎的階梯治療原則，1、2期KOA主要采取保守治療，包括理療和功能鍛煉、關(guān)節(jié)腔藥物治療及口服藥物治療。其中理療和功能性鍛煉方便、有效，但療效有限[8]；關(guān)節(jié)腔內(nèi)的藥物注射則會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的自身合成產(chǎn)生抑制作用[9]；而口服藥物治療方面，主要分為軟骨保護(hù)藥物及非甾體抗炎藥物，非甾體抗炎藥雖對(duì)疼痛等癥狀具有一定的緩解作用，但長(zhǎng)期服用具有一系列的不良反應(yīng)(尤其對(duì)上消化道、腎臟及心腦血管的影響)，且該藥物無(wú)法修復(fù)軟骨損傷或阻止病情的進(jìn)展[10-11]。

復(fù)方骨肽是治療KOA的常見藥物之一，含有多種骨生長(zhǎng)因子，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、促進(jìn)軟骨修復(fù)等作用，還可通過(guò)促進(jìn)骨骼對(duì)鈣的吸收，調(diào)節(jié)骨的生長(zhǎng)、代謝，促進(jìn)骨骼愈合或骨痂形成[12]。而硫酸氨基葡萄糖是一種軟骨保護(hù)類藥物，屬于治療KOA的一線藥物，不僅具有抗炎療效，還可通過(guò)抑制蛋白多糖降解酶及膠原酶的活性、促進(jìn)軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)及軟骨修復(fù)，減少關(guān)節(jié)軟骨變形，從而發(fā)揮軟骨保護(hù)作用[13-14]。而在不良反應(yīng)方面，研究顯示其具有較高的安全性，極少會(huì)有患者出現(xiàn)胃腸道等不良反應(yīng)[15]。本研究結(jié)果也顯示，硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合復(fù)方骨肽注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。

研究[16]顯示，炎性反應(yīng)是KOA的重要病理特征之一，其中IL-6、IL-17及TNF-α在KOA的發(fā)病機(jī)制中，可大量釋放炎性介質(zhì)，誘發(fā)關(guān)節(jié)軟骨的降解、退變或破壞。其中TNF-α可通過(guò)與膜受體結(jié)合，激活MAPK信號(hào)通路與轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)進(jìn)并促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致炎性因子的產(chǎn)生而加劇對(duì)軟骨的破壞作用[17]。IL-6則可通過(guò)直接促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞基質(zhì)的降解，最終導(dǎo)致軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡[18]。IL-17作為一種前炎性因子，也與關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的炎性狀態(tài)具有相關(guān)性，且IL-17與膠原酶(具有破壞軟骨細(xì)胞的酶)呈正相關(guān)性[19]。

本研究結(jié)果顯示，硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合復(fù)方骨肽注射液治療的總有效率顯著高于對(duì)照組，且治療后的WOMAC評(píng)分、ISOA評(píng)分及VAS評(píng)分也較對(duì)照組顯著降低，表明聯(lián)合治療組對(duì)KOA患者具有顯著的臨床治療療效，其原因可能與聯(lián)合藥物治療具有協(xié)同作用有關(guān)，從而顯著改善患者的臨床癥狀。此外，聯(lián)合治療組治療后的炎癥因子水平(IL-6、IL-17、TNF-α)及免疫功能指標(biāo)(CD8+、CD4+)也較對(duì)照組顯著改善，聯(lián)合治療還具有消炎、提高患者免疫的功能，從而抑制病情進(jìn)展并促進(jìn)疾病愈合，最終改善患者預(yù)后。通過(guò)隨訪比較膝關(guān)節(jié)疼痛復(fù)發(fā)率，結(jié)果也顯示聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)率較對(duì)照組低，進(jìn)一步表明聯(lián)合治療對(duì)患者具有較好的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合復(fù)方骨肽注射液對(duì)KOA具有顯著的臨床治療療效，且可有效降低患者的炎癥反應(yīng)并提高患者的免疫功能，對(duì)膝關(guān)節(jié)功能具有較好的促進(jìn)恢復(fù)作用，而不良反應(yīng)發(fā)生率及膝關(guān)節(jié)疼痛復(fù)發(fā)率均較低，因此具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究的樣本量仍有限，最終的數(shù)據(jù)結(jié)果可能存在一定的偏差，因此仍需要進(jìn)一步的大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。