陸冠琴，張守字，李銳*

作者單位：1.中國科學(xué)院心理健康重點實驗室(中國科學(xué)院心理研究所)，北京100101；2.中國科學(xué)院大學(xué)心理學(xué)系，北京100049；3.北京老年醫(yī)院精神心理科，北京100095

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是老年群體中常見的一種神經(jīng)退行性疾病，其神經(jīng)病理學(xué)改變主要體現(xiàn)為神經(jīng)纖維纏結(jié)和淀粉樣蛋白沉積[1]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positron emission computed tomography，PET)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI) [尤其是靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)]等成像技術(shù)被廣泛應(yīng)用于AD 腦成像研究。影像學(xué)研究認(rèn)為AD是一種“失連接綜合病”[2,3]，表現(xiàn)為腦網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)功能連接(resting-state functional connectivity，rsFC)的異常[4]，尤其是高級認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)[5,6]。

默 認(rèn) 網(wǎng) 絡(luò)(default-mode network，DMN)是AD 病理特征的核心網(wǎng)絡(luò)[7]，該網(wǎng)絡(luò)主要包括后扣帶回(posterior cingulate cortex，PCC)、內(nèi) 側(cè) 前 額 葉(medial prefrontal cortex，MPFC)、楔前葉和頂下小葉等區(qū)域，并與海馬、海馬旁回等內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)存在連接。Greicius 等[8]基于獨立成分分析(independent component analysis，ICA)，首次發(fā)現(xiàn)AD 患者DMN rsFC存在異常，表現(xiàn)為PCC 和海馬之間的rsFC 下降，提示DMN異常的腦活動變化是早期識別AD的生物學(xué)標(biāo)志。隨后近二十年神經(jīng)影像學(xué)研究圍繞AD開展了大量研究，這些研究為AD 患者基于DMN 和海馬為種子點的rsFC 異常提供了豐富的證據(jù)[9-13]。許多研究表明在正常衰老和AD 的過渡階段-輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)中DMN rsFC 已發(fā)生異常，主要表現(xiàn)為rsFC 下降[14-16]，然而也有研究證實了他們還存在不同的rsFC 模式。例如Qi 等[17]基于ICA 發(fā)現(xiàn)MCI患者的雙側(cè)楔前葉、PCC、右側(cè)頂下小葉rsFC下降，而MPFC、頂下小葉、顳中回rsFC增加。Gardini等[18]發(fā)現(xiàn)MCI 患者PCC 與MPFC 之間rsFC 增加。通過對DMN腦區(qū)的進(jìn)一步劃分，有研究表明AD 患者DMN 腦區(qū)也存在不同的rsFC 模式。例如Damoiseaux 等[19]基于ICA發(fā)現(xiàn)AD患者DMN后部rsFC下降，而DMN前部rsFC增加。Chiesa等[20]對攜帶AD遺傳風(fēng)險的個體研究結(jié)果也表明DMN 后部rsFC 下降，而DMN 前部和外部的rsFC增加。

海馬是連接大腦內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)前顳區(qū)域(anterior-temporal，AT)和后內(nèi)側(cè)區(qū)域(posterior-medial，PM)的重要腦區(qū)[21-22]。AT 主要包括外側(cè)顳葉皮層、外側(cè)眶額皮層和杏仁核；PM 包含DMN 部分區(qū)域、丘腦和枕葉[23-24]。大多數(shù)的研究表明，MCI 和AD 患者海馬和PM 網(wǎng)絡(luò)中的DMN 區(qū)域(如PCC)之間rsFC 下降[25-26]。但Gardini 等[18]探討MCI 患者語義記憶障礙與腦網(wǎng)絡(luò)rsFC 之間關(guān)系的研究表明，PCC 與海馬之間的rsFC增加。Miller等[27]基于認(rèn)知任務(wù)，發(fā)現(xiàn)MCI患者海馬的激活程度先增加后下降，并認(rèn)為該模式的拐點可作為認(rèn)知行為異常的標(biāo)志。這些研究結(jié)果的不一致性反映了AD 發(fā)生發(fā)展過程中，全腦rsFC 基于DMN 及海馬為種子點發(fā)生變化的復(fù)雜性，因此對其rsFC 的變化模式仍需進(jìn)一步明確。

DMN 及海馬受損與AD 患者認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度有關(guān)，MPFC、PCC 及海馬等腦區(qū)在情景記憶的編碼和提取等認(rèn)知過程中起關(guān)鍵作用[7,28]。DMN 連接異常與AD 病程之間有較強的相關(guān)性[29]。PCC、楔前葉及海馬為功能易損區(qū)，其rsFC下降及內(nèi)側(cè)顳葉、眶額結(jié)構(gòu)的萎縮可識別轉(zhuǎn)歸為AD 的MCI 患者[30]，Ibrahim 等[31]基于機器學(xué)習(xí)方法發(fā)現(xiàn)DMN 的節(jié)點可區(qū)分AD 和MCI 患者。此外，AD 最早的臨床階段表現(xiàn)為主觀認(rèn)知下降，該階段患者雙側(cè)海馬尾部的灰質(zhì)體積顯著減少，且伴隨著rsFC 下降[32]，rsFC 改變可能是認(rèn)知下降的早期跡象[33-35]，Xu 等[36]采用機器學(xué)習(xí)方法發(fā)現(xiàn)DMN 和雙側(cè)海馬間異常的連接模式可有效識別患者主觀認(rèn)知下降。因此，研究DMN 及海馬對于理解AD 的早期識別標(biāo)志具有重要意義。

MCI 和AD 患者的DMN 和海馬的連接模式復(fù)雜而多變。雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)DMN連接指標(biāo)可以作為MCI或AD 患者確切的生物標(biāo)志物[37]，但rsFC 仍有望用于AD 的早期診斷[38]。AD 患者DMN 和海馬區(qū)域異常的連接模式是目前研究普遍的共識，但異常模式具體表現(xiàn)為rsFC 降低和增加同時存在。其次，目前還沒有大量的研究表明這些改變是如何隨著疾病的發(fā)展而變化[39]，同時也缺乏在大尺度腦網(wǎng)絡(luò)水平上總體描述MCI 和AD 影響腦網(wǎng)絡(luò)連接的研究[38]。因此，DMN 和海馬區(qū)域與AD 病程相關(guān)的連接模式仍需進(jìn)一步探究。以往關(guān)于AD、MCI患者研究結(jié)果的不一致性可能是受到單個研究的被試數(shù)量較少、特定實驗操作等原因的影響?；诖?，本研究采用標(biāo)記差異映射分析(signed differential mapping，SDM)進(jìn)行Meta 分析，在增加研究被試數(shù)量的同時對以往的研究結(jié)果進(jìn)行二次系統(tǒng)地分析，以此來發(fā)現(xiàn)AD 和MCI 患者rsFC 的變化特征，增加以往研究結(jié)果的可信性，并為AD的早期識別或早期干預(yù)提供影像學(xué)依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)選取

系統(tǒng)檢索了PubMed、Web of Science 數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)發(fā)表時間為2000 年1 月至2020 年9 月。檢索關(guān)鍵詞 包 括“mild cognitive impairment”“MCI”“Alzheimer”“Alzheimer′s”“AD”“older”“elderly”“aging”and“functional magnetic resonance imaging”“functional MRI”“fMRI”and“rest”“resting”and“connectivity”。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)基于種子點分析全腦rsFC 的研究；(2)報告AD、MCI 患者與健康對照組(healthy controls，HC)之間存在顯著的rsFC 差異；(3)報告組間比較具有統(tǒng)計意義的空間坐標(biāo)[使用蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)或Talarach 空間坐標(biāo)系]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)使用基于rs-fMRI 以外的神經(jīng)成像方法，如任務(wù)態(tài)、PET；(2)基于種子點分析全腦rsFC以外的方法；(3)缺乏年齡相匹配的HC；(4)缺乏基線數(shù)據(jù)比較的縱向研究；(5)僅報告組內(nèi)比較結(jié)果的研究；(6)未提供組間比較具有統(tǒng)計意義的空間坐標(biāo)。

1.2 數(shù)據(jù)分析

采用SDM軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，即提取研究中AD、MCI患者相對于HC組rsFC有顯著性差異的腦區(qū)坐標(biāo)和t值，如納入的研究結(jié)果為z值或P值，需要將其轉(zhuǎn)換為t值(使用www.sdmproject.com/utilities/?show=Statistics)。本研究采用無閾值簇群增強(threshold free cluster enhancement，TFCE)對rsFC有顯著差異的區(qū)域進(jìn)行校正。

2 結(jié)果

2.1 納入分析的文獻(xiàn)

運用以上關(guān)鍵詞進(jìn)行主題檢索，共檢索到5234 篇文獻(xiàn)。排除重復(fù)文獻(xiàn)947 篇，根據(jù)標(biāo)題、摘要排除被試非AD、MCI 患者、非rsFC 等3809 篇，通過全文精讀排除442 篇(其中綜述169 篇，非種子點分析193 篇，無對照組、無統(tǒng)計學(xué)意義的空間坐標(biāo)等80篇)。根據(jù)以上步驟排除后剩36篇文獻(xiàn)，通過參考文獻(xiàn)補充了7篇文獻(xiàn)。

由于有文獻(xiàn)未報告種子點所在的腦網(wǎng)絡(luò)，我們將其按照Yeo的7個腦功能網(wǎng)絡(luò)模板[40]進(jìn)行歸類。關(guān)于AD 文獻(xiàn)25 篇，MCI 文獻(xiàn)共有18 篇。其中，研究AD DMN 文 獻(xiàn) 有5 篇、邊 緣 網(wǎng) 絡(luò)6 篇(海 馬4 篇、杏 仁 核2 篇)、額頂網(wǎng)絡(luò)3 篇，突顯網(wǎng)絡(luò)2 篇，背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)2 篇，腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)2 篇，其他5 篇；研究MCI DMN 3篇、邊緣網(wǎng)絡(luò)4篇(海馬1篇、梭狀回2篇、丘腦1篇)、額頂網(wǎng)絡(luò)4 篇、突顯網(wǎng)絡(luò)3 篇、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)2 篇，腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)2 篇?；贒MN、海馬與AD 關(guān)系密切，我們將其作為種子點探討其在AD和MCI中rsFC的變化情況。最終納入Meta 分析文獻(xiàn)12 篇，其中研究AD 9 篇(以DMN 腦區(qū)為種子點5 篇，以海馬為種子點4篇)，MCI 3篇(均以DMN腦區(qū)為種子點)，見表1、圖1。納入研究均通過同行評議。

表1 AD、MCI組Meta分析納入文獻(xiàn)情況Tab.1 Study include in the Meta-analysis in AD and MCI

圖1 研究篩選過程。Fig.1 Study selection process.

2.2 Meta分析結(jié)果

以海馬為種子點，AD 較HC 組MPFC rsFC 顯著下降(P＜0.05，TFCE 校正；圖2A)。在未校正水平(P＜0.05)下，AD 右側(cè)角回和楔前葉等DMN 腦區(qū)的rsFC 也出現(xiàn)下降(表2、圖2B)。

表2 AD以海馬為種子點rsFC改變的區(qū)域Tab.2 Altered regions of rsFC with hippocampal as the seed in AD

圖2 阿爾茨海默病組以海馬為種子點靜息態(tài)功能連接降低的腦區(qū)。2A：P＜0.05，無閾值簇群增強(TFCE)校正；2B：P＜0.05，未校正。 圖3 阿爾茨海默病組以默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)為種子點靜息態(tài)功能連接降低的腦區(qū)(P＜0.05，未校正)。 圖4 輕度認(rèn)知障礙組以默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)為種子點靜息態(tài)功能連接改變的腦區(qū)降低(藍(lán)色)，靜息態(tài)功能連接增加(紅色) (P＜0.05，未校正)。Fig. 2 Brain regions of Alzheimer's disease show decreased rsFC with hippocampal as the seed. 2A: P＜0.05, corrected with threshold free cluster enhancement(TFCE);2B:P＜0.05,uncorrected.Fig.3 Brain regions of Alzheimer's disease show decreased rsFC with default-mode network as the seed (P＜0.05，uncorrected).Fig. 4 Brain regions of mild cognitive impairment show decreased rsFC (blue) and increased rsFC (red) with default-mode network as the seed (P＜0.05，uncorrected).

以DMN 腦區(qū)為種子點，在TFCE 校正水平下未發(fā)現(xiàn)顯著結(jié)果。在未校正水平(P＜0.05)下，AD 患者左側(cè)中央溝蓋、右側(cè)海馬旁回等腦區(qū)的rsFC 較HC 組下降；MCI 患者較HC 組的右側(cè)PCC rsFC 下降，而右側(cè)中央前回rsFC增加(P＜0.05；表3，圖3、4)。

表3 AD、MCI以DMN為種子點rsFC改變的區(qū)域Tab.3 Altered regions of rsFC with DMN as the seed in AD and MCI

3 討論

基于DMN 和海馬腦區(qū)在AD 病理生理機制中起關(guān)鍵作用，我們將其作為種子點，對MCI、AD患者的rsFC變化進(jìn)行了Meta 分析。以海馬為種子點，AD 患者DMN 前部區(qū)域MPFC rsFC 顯著下降；角回、楔前葉等DMN后部區(qū)域rsFC下降。以DMN腦區(qū)為種子點，AD患者M(jìn)PFC、中央溝蓋、海馬和海馬旁回等區(qū)域rsFC 下降；MCI 患者PCC rsFC 下降，而右側(cè)中央前回rsFC 增強。本研究結(jié)果明確了DMN 和海馬在AD 和MCI 的不同變化模式，可為AD 的識別和干預(yù)效果評估提供影像學(xué)參考。

3.1 AD患者腦網(wǎng)絡(luò)rsFC變化

海馬與MPFC 之間rsFC 顯著下降是AD 患者的重要特征。MPFC 與認(rèn)知加工密切相關(guān)，其rsFC 異常先于其他腦區(qū)的結(jié)構(gòu)性病理改變[53]，這為研究者將MPFC 的異常變化作為潛在的生物標(biāo)志提供了依據(jù)。如Josef Golubic等[54]基于腦磁圖識別AD患者的研究表明，MPFC 的激活異常有望成為診斷AD 的生物學(xué)標(biāo)志。此外，海馬和MPFC在處理信息中分別扮演“驅(qū)動”和“聚集”樞紐的角色。海馬是影響腦功能活動的重要驅(qū)動力，而MPFC 是匯聚信息的重要整合力[55]，兩者之間的通路對記憶、學(xué)習(xí)等高級認(rèn)知功能起關(guān)鍵作用[56-57]。我們的結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD 患者海馬和MPFC 之間rsFC 顯著下降，表明該rsFC 異常是AD患者認(rèn)知受損的重要特征。

AD患者海馬與角回、楔前葉等DMN后部區(qū)域之間的rsFC 下降，這一發(fā)現(xiàn)與Li 等[58]先前的Meta 分析結(jié)果一致。本研究結(jié)果支持了先前認(rèn)為其易受病理學(xué)影響的研究[59]。AD 的病理學(xué)研究表明，神經(jīng)纖維纏結(jié)最早發(fā)現(xiàn)于內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)，海馬是首先受到影響的大腦區(qū)域之一[60]，其rsFC強度與內(nèi)側(cè)頂葉的tau蛋白積累相關(guān)[61]。DMN 也容易受到tau 蛋白的影響，該腦區(qū)與tau病理聚集的腦區(qū)相重疊[62]。PET研究也表明AD 患者早期的DMN rsFC 就已受到腦病理改變的影響，其rsFC下降與淀粉樣蛋白沉淀有關(guān)[63-64]。隨著淀粉樣蛋白的累積，DMN rsFC 先增加后降低[65]，而Jones 等[66]通過研究AD 不同階段(前臨床期、前驅(qū)期及臨床期) DMN 的子系統(tǒng)表明，DMN 后部rsFC 下降先于淀粉樣蛋白沉淀，提示DMN 后部rsFC 異常可能是AD潛在的生物學(xué)標(biāo)志。此外，Zhao等[67]分析DMN與認(rèn)知之間關(guān)系的研究表明，與HC組相比，AD患者楔前葉rsFC降低，且與簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分顯著正相關(guān)。Wang等[68]基于多種rs-fMRI的研究表明，角回rsFC 變化在ROC 曲線分析中表現(xiàn)最佳，能有效預(yù)測AD患者。

DMN 與海馬旁回、中央溝蓋間rsFC 下降，這一發(fā)現(xiàn)支持了海馬旁易受病理學(xué)影響的研究。Ge 等[69]基于PET 的研究表明，與淀粉樣蛋白陰性組相比，AD 患者海馬旁回tau 蛋白沉淀顯著增加。Park 等[70]研究也發(fā)現(xiàn)AD患者中央溝蓋rsFC降低。

3.2 MCI患者腦網(wǎng)絡(luò)rsFC變化

MCI 和AD 患者的連接模式不一致，具體表現(xiàn)為MCI 患者PCC rsFC 下降而中央前回增加。PCC 是AD早期最脆弱的腦區(qū)之一[71]，其rsFC 異常為更好地理解MCI 患者的大腦機制提供一個新思路[51]，如PCC 可能是監(jiān)測AD 進(jìn)展的影像學(xué)標(biāo)志[72]。Ibrahim 等[31]基于機器學(xué)習(xí)分析MCI 患者DMN 連接模式的研究表明，PCC 與前扣帶回之間的rsFC 下降。S?rensen 等[73]基于PET 的研究也表明，PCC 的腦糖代謝模式有望預(yù)測轉(zhuǎn)歸為AD的MCI患者。

MCI 患者DMN 與中央前回之間rsFC 增加可能是代償腦機制起作用的結(jié)果。中央前回與感覺運動、注意等認(rèn)知過程有關(guān)。Min 等[74]基于腦功能局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析，發(fā)現(xiàn)遺忘型MCI 患者中央前回、額下回等區(qū)域的ReHo 增強。Behfar 等[75]基于腦區(qū)體積變化及圖論分析表明，MCI患者中央前回、額中回等腦區(qū)雖然局部萎縮，但其與認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)rsFC 增加，提示該現(xiàn)象可能是代償機制作用的結(jié)果。Lenzi 等[76]通過注意任務(wù)發(fā)現(xiàn)MCI患者中央前回的激活高于HC 組，且該腦區(qū)的激活程度與神經(jīng)心理學(xué)評分強相關(guān)，提示中央前回激活增加可能與代償機制相關(guān)。Wang 等[77]通過個體代謝連接組學(xué)表明，中央前回、楔前葉及額下回等腦區(qū)的代謝異?？捎行ёR別轉(zhuǎn)歸為AD 的MCI 患者。我們基于Meta 分析的結(jié)果進(jìn)一步明確中央前回可能是參與MCI 代償機制的重要區(qū)域。這些代償機制通過調(diào)用其他腦區(qū)參與認(rèn)知活動來減緩與腦損傷相關(guān)的認(rèn)知缺陷，但隨著病情的加重，發(fā)揮代償?shù)哪X區(qū)最終也會受損，甚至無法發(fā)揮作用。因此，某些腦區(qū)表現(xiàn)出rsFC異常增加的現(xiàn)象在AD后期階段可能會消失。

3.3 局限性

本研究存在一定的局限性。首先，本研究采用了較為嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致最終納入分析的文獻(xiàn)數(shù)量較少，削弱了rsFC的變化發(fā)現(xiàn)。MCI患者以海馬為種子點文獻(xiàn)數(shù)量只有1 篇，故未將其納入Meta 分析。由于文獻(xiàn)數(shù)量較少，未能實現(xiàn)按照Yeo 的7 個腦功能網(wǎng)絡(luò)作為種子點分析全腦的rsFC。MCI 和AD 患者通常伴隨著認(rèn)知能力的下降，而認(rèn)知能力與注意網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)關(guān)系密切，后續(xù)的研究可以進(jìn)一步擴大腦網(wǎng)絡(luò)將其作為對象進(jìn)行探討，為確定AD 不同階段特有的rsFC 變化模式提供影像學(xué)依據(jù)。其次，本研究納入的研究全部集中在rsFC上，而多參數(shù)MRI的結(jié)合可以提高診斷MCI和AD的準(zhǔn)確性。近年來，動態(tài)功能連接在區(qū)分健康人群和AD 患者研究方面取得了重要進(jìn)展[78]。結(jié)構(gòu)磁共振成像和功能磁共振成像的結(jié)合可以提供大腦結(jié)構(gòu)和功能變化的信息，進(jìn)一步分析腦影像變化與認(rèn)知表現(xiàn)之間的相關(guān)關(guān)系等，這些方法均有助于疾病的識別和預(yù)測。

本研究基于Meta 方法對MCI 和AD 患者以DMN 和海馬為種子點的rsFC改變進(jìn)行了系統(tǒng)量化分析。結(jié)果表明，海馬與MPFC之間rsFC顯著下降是AD患者重要的腦影像特征。MCI患者DMN腦區(qū)與右側(cè)中央前回間的rsFC 增加，提示該現(xiàn)象可能是代償機制作用的結(jié)果。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。