張諜，張晨，王立非

作者單位：國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院/南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，深圳518000

肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的中間狀態(tài)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，病理改變以細胞外基質(zhì)沉積為特點，是影響各種慢性肝病的重要預(yù)后因素[1]。肝纖維化的診斷金標準是肝組織穿刺活檢，但其屬于有創(chuàng)檢查，具有出血、感染的風險，而且結(jié)果受抽樣誤差、觀察者差異的影響[2-3]。因此早期、無創(chuàng)性地診斷肝纖維化并進行準確分期對于及時干預(yù)治療、控制肝纖維化進展具有重要意義。

基于醫(yī)學(xué)圖像的影像組學(xué)(radiomics)分析能夠從圖像中提取高維的特征并用于疾病的診斷、分期及預(yù)后預(yù)測等[4-5]。相較于傳統(tǒng)的視覺評估，影像組學(xué)分析具有更全面、更客觀及定量化的優(yōu)點。研究表明，評估肝纖維化時，基于磁共振(magnetic resonance，MR)圖像的影像組學(xué)分析較計算機斷層掃描(computed tomography，CT)圖像更具優(yōu)勢[6]，因此本文目的在于對磁共振影像組學(xué)在肝纖維化診斷及分期中的應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述。

1 影像組學(xué)的概述

影像組學(xué)是由Lambin 等[4]提出用于醫(yī)學(xué)圖像分析的方法，能夠從圖像中提取大量的、肉眼無法識別的多種圖像特征?，F(xiàn)已廣泛應(yīng)用于超聲、CT、MRI 及正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)等醫(yī)學(xué)圖像的分析。其一般流程包括：(1)圖像獲取與重建：不同的掃描設(shè)備可能具有不同掃描參數(shù)。因此，標準化、高質(zhì)量的圖像一直是制約影像組學(xué)發(fā)展的重要因素；(2)圖像分割：準確分割病變區(qū)域同樣是進行影像組學(xué)分析的重要基礎(chǔ)。目前，手動、半自動及全自動的分割方法均已應(yīng)用到不同的研究中[7]；(3)特征提取及篩選：根據(jù)分割后的二位(two-dimensional，2D)或三維(three-dimensional，3D)圖像可提取多種形態(tài)學(xué)、直方圖、紋理[灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)、灰 度 游 程 矩 陣(gray-level run-length matrix，GLRLM)、灰度梯度特征(gray-level gradient matrix，GLGM)等]及高階特征。再利用統(tǒng)計學(xué)方法從中篩選出最具有價值的特征以進行后續(xù)分析；(4)數(shù)據(jù)分析：通常情況下，篩選后的最佳特征可獨立或與臨床資料結(jié)合共同建立有效的數(shù)學(xué)模型(如：邏輯回歸、支持向量機等模型)，應(yīng)用于疾病的鑒別診斷、預(yù)后預(yù)測、療效評估等。

2 磁共振影像組學(xué)的應(yīng)用

2.1 常規(guī)T1及T2加權(quán)圖像的應(yīng)用

研究證實基于T1 及T2 加權(quán)圖像的影像組學(xué)分析在肝纖維化的評估中有重要的應(yīng)用價值。Yu 等[8]構(gòu)建大鼠肝纖維化模型并進行磁共振掃描，同時提取T1及T2加權(quán)圖像的影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示基于T1 加權(quán)圖像(四分位數(shù)間距和方差梯度)及T2 加權(quán)圖像(峰度)的GLGM 特征對肝纖維化評估均具有良好的分類效能，AUC 值≥0.9。Schawkat 等[9]發(fā)現(xiàn)在區(qū)分非進展期(METAVIR 分期：F0～F2 期)與進展期肝纖維化(F3～F4 期)時，T1 加權(quán)圖像的紋理參數(shù)較T2 加權(quán)脂肪抑制圖像的紋理參數(shù)具有更高的分類準確度(85.7% vs. 61.9%)。該研究[9]進一步分析發(fā)現(xiàn)T1加權(quán)圖像紋理參數(shù)與磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)具有相似的區(qū)分能力，但T2 加權(quán)脂肪抑制圖像的分類效果明顯低于MRE。Ming 等[10]人提取T1 加權(quán)圖像的影像組學(xué)特征并建立多個數(shù)學(xué)模型用于肝纖維化分期。結(jié)果顯示最小絕對收縮和選擇算子結(jié)合支持向量機的影像組學(xué)模型對肝纖維化的分期性能最佳(AUC值為0.81～0.96)，尤其是在判斷有無肝纖維化時該模型具有突出價值，AUC 值達0.95～0.97，準確度達88.67%～91.67%。這些研究似乎反映了T1 加權(quán)圖像對肝纖維化評估具有更高的價值。但實際上，T2 加權(quán)圖像的潛在應(yīng)用價值也不應(yīng)被忽略。Michael 等[11]證實T2 加權(quán)圖像的紋理參數(shù)區(qū)分患者有無纖維化的AUC 值為0.87，而且將年齡及其他變量(肝臟脂肪參數(shù)和橫向磁化率)納入綜合分析后能達到更好的診斷效能(AUC 為0.91)。近期也有研究證實了非增強的正相位及反相位T1加權(quán)圖像、T2加權(quán)圖像的影像組學(xué)特征對顯著肝纖維化(≥F2期)的分期均具有出色的診斷效能[12]。

2.2 磁共振增強掃描的應(yīng)用

MR 雙對比增強(超順磁性氧化鐵+釓酸噴葡胺)能夠通過提高纖維組織信號并降低非纖維化的肝實質(zhì)的信號以增加肝纖維化的識別能力[13-14]。據(jù)此，基于雙對比增強圖像的影像組學(xué)分析也應(yīng)用于肝纖維化的評估[15-16]。雙對比增強圖像的紋理參數(shù)能有效地鑒別非進展期和進展期肝纖維化，其分類準確度達88.2%[15]。此外，對于顯著肝纖維化來說，其AUC 值、敏感度和特異度分別為0.89、90%和78%[16]。因此，基于雙對比增強的MR圖像分析能夠為肝纖維化評估提供重要補充。

肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)已廣泛應(yīng)用于肝臟疾病的診斷，甚至能夠評估肝臟儲備功能[17]。Park 等[18]的一項研究納入了436 名病理證實的肝纖維化患者，提取肝膽期圖像影像組學(xué)特征，最終利用肝臟強化程度+長行程低灰度強調(diào)(GLRLM)+最大概率(GLCM)+熵(GLCM)共同構(gòu)建影像組學(xué)模型用以評估肝纖維化分期(AUC值≤0.910，分類準確度≤0.821)，而且該研究還證實了影像組學(xué)模型對肝纖維化分期的性能明顯好于臨床常用的肝纖維化/肝硬化評估指標[天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)(AST-to-platelet ratio index，APRI)和肝纖維化指數(shù)4(fibrosis index based on the 4 factor，F(xiàn)IB-4)]。最近，一項Gd-EOB-DTPA 增強MR 研究[19]首次利用多期動態(tài)增強圖像的影像組學(xué)特征和時域信息共同構(gòu)建動態(tài)影像組學(xué)模型，結(jié)果表明該模型在驗證集中對顯著纖維化(Scheuer 評分≥S2；準確度=0.875，AUC=0.867)、進展期纖維化(Scheuer 評分≥S3；準確度=0.828，AUC=0.874)及肝硬化(Scheuer 評分S4；準確度=0.850，AUC=0.9)的評估具有較好的分期效能。因此動態(tài)影像組學(xué)模型對肝纖維化評估具有良好的應(yīng)用前景，但未來仍需更多的中心進行驗證及合理評估動態(tài)影像組學(xué)模型的有效性及泛化能力。

2.3 其他磁共振成像序列的應(yīng)用

磁共振質(zhì)子密度圖像具有較高的信噪比，而且不受橫向弛豫及彌散信息的影響，能夠反映基本的結(jié)構(gòu)信息。Yu等[20]利用質(zhì)子密度圖像的紋理特征與肝纖維化程度進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)GLCM特征(相關(guān)性和對比度)與肝纖維化程度呈中-強相關(guān)。近期研究[21-22]證實了ADC圖的直方圖參數(shù)與肝纖維化的分期有關(guān)。Qiu 等[23]利用不同b 值的DWI 圖像(0、400、800 s/mm2)提取的影像組學(xué)特征構(gòu)建診斷模型，結(jié)果顯示該模型對肝硬化具有突出的診斷價值，分類準確度及AUC 值分別為0.926、0.968。此外，在肝纖維化的評估中，基于其他功能序列[如：擴散峰度成像[24]，磁敏感加權(quán)成像[25]，血氧水平依賴功能磁共振成像[26]]圖像的直方圖分析也具有一定的價值，但同時實際應(yīng)用也受圖像分辨率、肝臟鐵沉積及穩(wěn)定性有待驗證的限制。此外，一些磁共振定量參數(shù)圖相關(guān)的直方圖分析同樣具有良好的應(yīng)用前景，比如T1 定量圖[27]、定量磁敏感圖[28]。總的來說，這些研究說明除了常規(guī)MRI 序列圖像外，其他MRI 序列圖像的影像組學(xué)特征對肝纖維化的分期也具有重要的持續(xù)研究價值。

3 MRI影像組學(xué)在肝纖維化評估中的重要問題

與肺癌、肝癌等腫瘤性病變不同的是肝纖維化屬于彌漫性疾病，因此進行MRI 影像組學(xué)分析時存在一些特殊的挑戰(zhàn)和困難。

3.1 不同影像組學(xué)軟件及影像組學(xué)特征的重要性

多種不同的影像組學(xué)軟件或自主開發(fā)的程序已廣泛應(yīng)用于影像組學(xué)研究中[29]。近期，不同軟件對診斷結(jié)果的不一致性受到廣泛關(guān)注[30-31]。然而，目前不同軟件對評估肝纖維化的潛在影響尚未見系統(tǒng)性報道。而且，通常來說一階特征(直方圖特征)較二階特征(紋理特征)具有更好的可重復(fù)性[32]，一方面可能是由于不同軟件內(nèi)置的計算參數(shù)有關(guān)[31]，另一方面也可能是由于紋理特征對原始圖像的自身特點更加敏感有關(guān)[32]。總之，不同軟件以及不同的影像組學(xué)特征可能對肝纖維化的評估結(jié)果產(chǎn)生偏倚，未來須進一步探索這些因素的影響。

3.2 感興趣區(qū)選擇的重要性

影像組學(xué)特征提取是基于感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)范圍內(nèi)進行的，故對肝臟ROI 的選擇顯得尤為重要。目前多在單一層面的2D 圖像上進行特征提取，即：選擇肝門或門靜脈右支水平的圖像沿肝緣或肝右葉進行廣泛勾畫，也可選擇范圍較小的、局部信號均勻的區(qū)域作為ROI。實際上，目前對于肝纖維化影像組學(xué)分析ROI 選擇的爭論并未得到統(tǒng)一。研究表明[11]，全肝ROI 和局部ROI 所提取的圖像特征對肝纖維化的分期效能并沒有顯著差異。但也有研究證實ROI 的大小可能導(dǎo)致模型分類效果的不同[6]。此外，手動選擇2D 或3D (全肝)的ROI 均需較長的時間才能完成[33]，這進一步限制了影像組學(xué)在肝纖維評估中的研究和應(yīng)用。最近，有研究基于3D-Unet和遷移學(xué)習(xí)的方法對全肝進行自動分割[19]，能夠顯著節(jié)省手動勾畫ROI 所需的時間。但是大多數(shù)患者肝纖維化是一種不均勻的、慢性的連續(xù)過程[34-35]，這說明了即使是將全肝作為ROI也將引入一些不可避免的混雜因素[36]，進而影響最終的評估效果?？傊?，目前亟待建立一種高效的、統(tǒng)一的及適用性更廣泛的ROI 選擇策略，未來以期基于人工智能的方法帶來重要突破和進展。

3.3 影像組學(xué)形態(tài)學(xué)特征的重要性

有研究表明肝臟形態(tài)學(xué)特點的變化在一定程度上能夠反映肝纖維化的嚴重程度，尤其是對肝硬化的診斷價值更高。Ozaki等[37]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者肝中靜脈引流區(qū)體積下降明顯，其他區(qū)域的體積則相對增大。肝臟表面結(jié)節(jié)評分、肝臟整體或局部的形態(tài)學(xué)變化與肝纖維有關(guān)[38-40]。這些研究僅考慮了邊緣結(jié)節(jié)或肝臟體積的變化，且這些方法對早期識別肝纖維化的檢測能力是有限的。基于影像組學(xué)的形態(tài)學(xué)特征能夠描述ROI的表面積、大小、體積及形狀等諸多特點。因此，影像組學(xué)形態(tài)學(xué)特征可能為肝纖維化的精確分期提供更多的、客觀的定量信息。但全肝及不同肝段(葉)的形態(tài)學(xué)分析需基于適當?shù)膱D像分割策略，而且肝臟整體形態(tài)存在個體差異，這些都將是未來進一步研究須面對的重要挑戰(zhàn)。

3.4 慢性肝病病理特點的重要性

慢性肝病通常以肝纖維化、脂肪變性、炎癥及鐵沉積等為特點[41]。這些病理變化常同時存在于慢性肝病患者中[41]。另一方面，不同的病理變化對磁共振信號具有不同程度的影響[42]，如：肝纖維化及炎癥能夠增加組織細胞外容積，導(dǎo)致T1值升高[43]。Verloh等[44]發(fā)現(xiàn)肝臟實質(zhì)的相對強化程度不僅與肝纖維化有關(guān)，而且與炎癥水平相關(guān)。這些引起磁共振信號變化的復(fù)雜病理狀態(tài)可直接引起影像組學(xué)特征的變化。因此，評估脂肪變性、鐵沉積及炎癥程度進行多因素分析是未來利用磁共振影像組學(xué)進行肝纖維化分期需要解決的另一重要問題。目前一些定量磁共振技術(shù)能夠無創(chuàng)地衡量肝臟的脂肪分數(shù)[45]、鐵沉積程度[46]，未來有望用于聯(lián)合診斷及分析，進一步優(yōu)化影像組學(xué)特征的診斷效能。

4 小結(jié)與展望

磁共振影像組學(xué)分析對肝纖維化具備較好的分期和診斷能力，有望成為無創(chuàng)的、定量化的肝纖維化評估的工具，并為病情預(yù)后提供有力的客觀證據(jù)。在肝纖維化的評估中，除需克服影像組學(xué)分析自身方法學(xué)上的局限性之外，還受到慢性肝病病理狀態(tài)的嚴重影響。進一步的研究需對不同病因、不同病理狀態(tài)進行更深入的分析，同時可結(jié)合人工智能等新技術(shù)進行開發(fā)探索，擴大磁共振影像組學(xué)分析的實際應(yīng)用場景及價值。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。