張諜，張晨，王立非

作者單位：國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院/南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，深圳518000

肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的中間狀態(tài)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，病理改變以細(xì)胞外基質(zhì)沉積為特點(diǎn)，是影響各種慢性肝病的重要預(yù)后因素[1]。肝纖維化的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織穿刺活檢，但其屬于有創(chuàng)檢查，具有出血、感染的風(fēng)險(xiǎn)，而且結(jié)果受抽樣誤差、觀察者差異的影響[2-3]。因此早期、無(wú)創(chuàng)性地診斷肝纖維化并進(jìn)行準(zhǔn)確分期對(duì)于及時(shí)干預(yù)治療、控制肝纖維化進(jìn)展具有重要意義。

基于醫(yī)學(xué)圖像的影像組學(xué)(radiomics)分析能夠從圖像中提取高維的特征并用于疾病的診斷、分期及預(yù)后預(yù)測(cè)等[4-5]。相較于傳統(tǒng)的視覺(jué)評(píng)估，影像組學(xué)分析具有更全面、更客觀及定量化的優(yōu)點(diǎn)。研究表明，評(píng)估肝纖維化時(shí)，基于磁共振(magnetic resonance，MR)圖像的影像組學(xué)分析較計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)圖像更具優(yōu)勢(shì)[6]，因此本文目的在于對(duì)磁共振影像組學(xué)在肝纖維化診斷及分期中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)的概述

影像組學(xué)是由Lambin 等[4]提出用于醫(yī)學(xué)圖像分析的方法，能夠從圖像中提取大量的、肉眼無(wú)法識(shí)別的多種圖像特征?，F(xiàn)已廣泛應(yīng)用于超聲、CT、MRI 及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)等醫(yī)學(xué)圖像的分析。其一般流程包括：(1)圖像獲取與重建：不同的掃描設(shè)備可能具有不同掃描參數(shù)。因此，標(biāo)準(zhǔn)化、高質(zhì)量的圖像一直是制約影像組學(xué)發(fā)展的重要因素；(2)圖像分割：準(zhǔn)確分割病變區(qū)域同樣是進(jìn)行影像組學(xué)分析的重要基礎(chǔ)。目前，手動(dòng)、半自動(dòng)及全自動(dòng)的分割方法均已應(yīng)用到不同的研究中[7]；(3)特征提取及篩選：根據(jù)分割后的二位(two-dimensional，2D)或三維(three-dimensional，3D)圖像可提取多種形態(tài)學(xué)、直方圖、紋理[灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)、灰 度 游 程 矩 陣(gray-level run-length matrix，GLRLM)、灰度梯度特征(gray-level gradient matrix，GLGM)等]及高階特征。再利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法從中篩選出最具有價(jià)值的特征以進(jìn)行后續(xù)分析；(4)數(shù)據(jù)分析：通常情況下，篩選后的最佳特征可獨(dú)立或與臨床資料結(jié)合共同建立有效的數(shù)學(xué)模型(如：邏輯回歸、支持向量機(jī)等模型)，應(yīng)用于疾病的鑒別診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)、療效評(píng)估等。

2 磁共振影像組學(xué)的應(yīng)用

2.1 常規(guī)T1及T2加權(quán)圖像的應(yīng)用

研究證實(shí)基于T1 及T2 加權(quán)圖像的影像組學(xué)分析在肝纖維化的評(píng)估中有重要的應(yīng)用價(jià)值。Yu 等[8]構(gòu)建大鼠肝纖維化模型并進(jìn)行磁共振掃描，同時(shí)提取T1及T2加權(quán)圖像的影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示基于T1 加權(quán)圖像(四分位數(shù)間距和方差梯度)及T2 加權(quán)圖像(峰度)的GLGM 特征對(duì)肝纖維化評(píng)估均具有良好的分類(lèi)效能，AUC 值≥0.9。Schawkat 等[9]發(fā)現(xiàn)在區(qū)分非進(jìn)展期(METAVIR 分期：F0～F2 期)與進(jìn)展期肝纖維化(F3～F4 期)時(shí)，T1 加權(quán)圖像的紋理參數(shù)較T2 加權(quán)脂肪抑制圖像的紋理參數(shù)具有更高的分類(lèi)準(zhǔn)確度(85.7% vs. 61.9%)。該研究[9]進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)T1加權(quán)圖像紋理參數(shù)與磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)具有相似的區(qū)分能力，但T2 加權(quán)脂肪抑制圖像的分類(lèi)效果明顯低于MRE。Ming 等[10]人提取T1 加權(quán)圖像的影像組學(xué)特征并建立多個(gè)數(shù)學(xué)模型用于肝纖維化分期。結(jié)果顯示最小絕對(duì)收縮和選擇算子結(jié)合支持向量機(jī)的影像組學(xué)模型對(duì)肝纖維化的分期性能最佳(AUC值為0.81～0.96)，尤其是在判斷有無(wú)肝纖維化時(shí)該模型具有突出價(jià)值，AUC 值達(dá)0.95～0.97，準(zhǔn)確度達(dá)88.67%～91.67%。這些研究似乎反映了T1 加權(quán)圖像對(duì)肝纖維化評(píng)估具有更高的價(jià)值。但實(shí)際上，T2 加權(quán)圖像的潛在應(yīng)用價(jià)值也不應(yīng)被忽略。Michael 等[11]證實(shí)T2 加權(quán)圖像的紋理參數(shù)區(qū)分患者有無(wú)纖維化的AUC 值為0.87，而且將年齡及其他變量(肝臟脂肪參數(shù)和橫向磁化率)納入綜合分析后能達(dá)到更好的診斷效能(AUC 為0.91)。近期也有研究證實(shí)了非增強(qiáng)的正相位及反相位T1加權(quán)圖像、T2加權(quán)圖像的影像組學(xué)特征對(duì)顯著肝纖維化(≥F2期)的分期均具有出色的診斷效能[12]。

2.2 磁共振增強(qiáng)掃描的應(yīng)用

MR 雙對(duì)比增強(qiáng)(超順磁性氧化鐵+釓酸噴葡胺)能夠通過(guò)提高纖維組織信號(hào)并降低非纖維化的肝實(shí)質(zhì)的信號(hào)以增加肝纖維化的識(shí)別能力[13-14]。據(jù)此，基于雙對(duì)比增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)分析也應(yīng)用于肝纖維化的評(píng)估[15-16]。雙對(duì)比增強(qiáng)圖像的紋理參數(shù)能有效地鑒別非進(jìn)展期和進(jìn)展期肝纖維化，其分類(lèi)準(zhǔn)確度達(dá)88.2%[15]。此外，對(duì)于顯著肝纖維化來(lái)說(shuō)，其AUC 值、敏感度和特異度分別為0.89、90%和78%[16]。因此，基于雙對(duì)比增強(qiáng)的MR圖像分析能夠?yàn)楦卫w維化評(píng)估提供重要補(bǔ)充。

肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)已廣泛應(yīng)用于肝臟疾病的診斷，甚至能夠評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能[17]。Park 等[18]的一項(xiàng)研究納入了436 名病理證實(shí)的肝纖維化患者，提取肝膽期圖像影像組學(xué)特征，最終利用肝臟強(qiáng)化程度+長(zhǎng)行程低灰度強(qiáng)調(diào)(GLRLM)+最大概率(GLCM)+熵(GLCM)共同構(gòu)建影像組學(xué)模型用以評(píng)估肝纖維化分期(AUC值≤0.910，分類(lèi)準(zhǔn)確度≤0.821)，而且該研究還證實(shí)了影像組學(xué)模型對(duì)肝纖維化分期的性能明顯好于臨床常用的肝纖維化/肝硬化評(píng)估指標(biāo)[天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)(AST-to-platelet ratio index，APRI)和肝纖維化指數(shù)4(fibrosis index based on the 4 factor，F(xiàn)IB-4)]。最近，一項(xiàng)Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MR 研究[19]首次利用多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)特征和時(shí)域信息共同構(gòu)建動(dòng)態(tài)影像組學(xué)模型，結(jié)果表明該模型在驗(yàn)證集中對(duì)顯著纖維化(Scheuer 評(píng)分≥S2；準(zhǔn)確度=0.875，AUC=0.867)、進(jìn)展期纖維化(Scheuer 評(píng)分≥S3；準(zhǔn)確度=0.828，AUC=0.874)及肝硬化(Scheuer 評(píng)分S4；準(zhǔn)確度=0.850，AUC=0.9)的評(píng)估具有較好的分期效能。因此動(dòng)態(tài)影像組學(xué)模型對(duì)肝纖維化評(píng)估具有良好的應(yīng)用前景，但未來(lái)仍需更多的中心進(jìn)行驗(yàn)證及合理評(píng)估動(dòng)態(tài)影像組學(xué)模型的有效性及泛化能力。

2.3 其他磁共振成像序列的應(yīng)用

磁共振質(zhì)子密度圖像具有較高的信噪比，而且不受橫向弛豫及彌散信息的影響，能夠反映基本的結(jié)構(gòu)信息。Yu等[20]利用質(zhì)子密度圖像的紋理特征與肝纖維化程度進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)GLCM特征(相關(guān)性和對(duì)比度)與肝纖維化程度呈中-強(qiáng)相關(guān)。近期研究[21-22]證實(shí)了ADC圖的直方圖參數(shù)與肝纖維化的分期有關(guān)。Qiu 等[23]利用不同b 值的DWI 圖像(0、400、800 s/mm2)提取的影像組學(xué)特征構(gòu)建診斷模型，結(jié)果顯示該模型對(duì)肝硬化具有突出的診斷價(jià)值，分類(lèi)準(zhǔn)確度及AUC 值分別為0.926、0.968。此外，在肝纖維化的評(píng)估中，基于其他功能序列[如：擴(kuò)散峰度成像[24]，磁敏感加權(quán)成像[25]，血氧水平依賴(lài)功能磁共振成像[26]]圖像的直方圖分析也具有一定的價(jià)值，但同時(shí)實(shí)際應(yīng)用也受圖像分辨率、肝臟鐵沉積及穩(wěn)定性有待驗(yàn)證的限制。此外，一些磁共振定量參數(shù)圖相關(guān)的直方圖分析同樣具有良好的應(yīng)用前景，比如T1 定量圖[27]、定量磁敏感圖[28]?？偟膩?lái)說(shuō)，這些研究說(shuō)明除了常規(guī)MRI 序列圖像外，其他MRI 序列圖像的影像組學(xué)特征對(duì)肝纖維化的分期也具有重要的持續(xù)研究?jī)r(jià)值。

3 MRI影像組學(xué)在肝纖維化評(píng)估中的重要問(wèn)題

與肺癌、肝癌等腫瘤性病變不同的是肝纖維化屬于彌漫性疾病，因此進(jìn)行MRI 影像組學(xué)分析時(shí)存在一些特殊的挑戰(zhàn)和困難。

3.1 不同影像組學(xué)軟件及影像組學(xué)特征的重要性

多種不同的影像組學(xué)軟件或自主開(kāi)發(fā)的程序已廣泛應(yīng)用于影像組學(xué)研究中[29]。近期，不同軟件對(duì)診斷結(jié)果的不一致性受到廣泛關(guān)注[30-31]。然而，目前不同軟件對(duì)評(píng)估肝纖維化的潛在影響尚未見(jiàn)系統(tǒng)性報(bào)道。而且，通常來(lái)說(shuō)一階特征(直方圖特征)較二階特征(紋理特征)具有更好的可重復(fù)性[32]，一方面可能是由于不同軟件內(nèi)置的計(jì)算參數(shù)有關(guān)[31]，另一方面也可能是由于紋理特征對(duì)原始圖像的自身特點(diǎn)更加敏感有關(guān)[32]?？傊?，不同軟件以及不同的影像組學(xué)特征可能對(duì)肝纖維化的評(píng)估結(jié)果產(chǎn)生偏倚，未來(lái)須進(jìn)一步探索這些因素的影響。

3.2 感興趣區(qū)選擇的重要性

影像組學(xué)特征提取是基于感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)范圍內(nèi)進(jìn)行的，故對(duì)肝臟ROI 的選擇顯得尤為重要。目前多在單一層面的2D 圖像上進(jìn)行特征提取，即：選擇肝門(mén)或門(mén)靜脈右支水平的圖像沿肝緣或肝右葉進(jìn)行廣泛勾畫(huà)，也可選擇范圍較小的、局部信號(hào)均勻的區(qū)域作為ROI。實(shí)際上，目前對(duì)于肝纖維化影像組學(xué)分析ROI 選擇的爭(zhēng)論并未得到統(tǒng)一。研究表明[11]，全肝ROI 和局部ROI 所提取的圖像特征對(duì)肝纖維化的分期效能并沒(méi)有顯著差異。但也有研究證實(shí)ROI 的大小可能導(dǎo)致模型分類(lèi)效果的不同[6]。此外，手動(dòng)選擇2D 或3D (全肝)的ROI 均需較長(zhǎng)的時(shí)間才能完成[33]，這進(jìn)一步限制了影像組學(xué)在肝纖維評(píng)估中的研究和應(yīng)用。最近，有研究基于3D-Unet和遷移學(xué)習(xí)的方法對(duì)全肝進(jìn)行自動(dòng)分割[19]，能夠顯著節(jié)省手動(dòng)勾畫(huà)ROI 所需的時(shí)間。但是大多數(shù)患者肝纖維化是一種不均勻的、慢性的連續(xù)過(guò)程[34-35]，這說(shuō)明了即使是將全肝作為ROI也將引入一些不可避免的混雜因素[36]，進(jìn)而影響最終的評(píng)估效果?？傊?，目前亟待建立一種高效的、統(tǒng)一的及適用性更廣泛的ROI 選擇策略，未來(lái)以期基于人工智能的方法帶來(lái)重要突破和進(jìn)展。

3.3 影像組學(xué)形態(tài)學(xué)特征的重要性

有研究表明肝臟形態(tài)學(xué)特點(diǎn)的變化在一定程度上能夠反映肝纖維化的嚴(yán)重程度，尤其是對(duì)肝硬化的診斷價(jià)值更高。Ozaki等[37]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者肝中靜脈引流區(qū)體積下降明顯，其他區(qū)域的體積則相對(duì)增大。肝臟表面結(jié)節(jié)評(píng)分、肝臟整體或局部的形態(tài)學(xué)變化與肝纖維有關(guān)[38-40]。這些研究?jī)H考慮了邊緣結(jié)節(jié)或肝臟體積的變化，且這些方法對(duì)早期識(shí)別肝纖維化的檢測(cè)能力是有限的?；谟跋窠M學(xué)的形態(tài)學(xué)特征能夠描述ROI的表面積、大小、體積及形狀等諸多特點(diǎn)。因此，影像組學(xué)形態(tài)學(xué)特征可能為肝纖維化的精確分期提供更多的、客觀的定量信息。但全肝及不同肝段(葉)的形態(tài)學(xué)分析需基于適當(dāng)?shù)膱D像分割策略，而且肝臟整體形態(tài)存在個(gè)體差異，這些都將是未來(lái)進(jìn)一步研究須面對(duì)的重要挑戰(zhàn)。

3.4 慢性肝病病理特點(diǎn)的重要性

慢性肝病通常以肝纖維化、脂肪變性、炎癥及鐵沉積等為特點(diǎn)[41]。這些病理變化常同時(shí)存在于慢性肝病患者中[41]。另一方面，不同的病理變化對(duì)磁共振信號(hào)具有不同程度的影響[42]，如：肝纖維化及炎癥能夠增加組織細(xì)胞外容積，導(dǎo)致T1值升高[43]。Verloh等[44]發(fā)現(xiàn)肝臟實(shí)質(zhì)的相對(duì)強(qiáng)化程度不僅與肝纖維化有關(guān)，而且與炎癥水平相關(guān)。這些引起磁共振信號(hào)變化的復(fù)雜病理狀態(tài)可直接引起影像組學(xué)特征的變化。因此，評(píng)估脂肪變性、鐵沉積及炎癥程度進(jìn)行多因素分析是未來(lái)利用磁共振影像組學(xué)進(jìn)行肝纖維化分期需要解決的另一重要問(wèn)題。目前一些定量磁共振技術(shù)能夠無(wú)創(chuàng)地衡量肝臟的脂肪分?jǐn)?shù)[45]、鐵沉積程度[46]，未來(lái)有望用于聯(lián)合診斷及分析，進(jìn)一步優(yōu)化影像組學(xué)特征的診斷效能。

4 小結(jié)與展望

磁共振影像組學(xué)分析對(duì)肝纖維化具備較好的分期和診斷能力，有望成為無(wú)創(chuàng)的、定量化的肝纖維化評(píng)估的工具，并為病情預(yù)后提供有力的客觀證據(jù)。在肝纖維化的評(píng)估中，除需克服影像組學(xué)分析自身方法學(xué)上的局限性之外，還受到慢性肝病病理狀態(tài)的嚴(yán)重影響。進(jìn)一步的研究需對(duì)不同病因、不同病理狀態(tài)進(jìn)行更深入的分析，同時(shí)可結(jié)合人工智能等新技術(shù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)探索，擴(kuò)大磁共振影像組學(xué)分析的實(shí)際應(yīng)用場(chǎng)景及價(jià)值。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無(wú)利益沖突。