繆麗瓊，彭明洋，王同興，陳國中，殷信道，吳剛*

作者單位：1.江陰市中醫(yī)院放射科，無錫214400；2.南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)醫(yī)學影像科，南京210006

血管內機械取栓切除術(mechanical thrombectomy，MT)是目前治療大血管閉塞引起的急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)最有效的方法[1]。MT 治療可使閉塞的血管快速再通，改善預后。然而，臨床顯示經MT 治療后可高達46.1%的患者會出現出血轉化(hemorrhagic transformation，HT)并發(fā)癥，增加患者致殘致死風險[2-3]。因此，早期預測HT的發(fā)生具有重要的意義。目前國內外已有急性腦卒中HT的危險因素評估或評分模型的研究，然而，這些評分模型的預測準確度為70%～77%[4-5]，對中國人群的預測能力降至53.9%～69.5%[6]。由于預測性能不佳，難以推廣至臨床。近年來影像組學和機器學習的發(fā)展為HT的預測提供了新的契機。影像組學分析可通過從圖像中提取高維的定量特征，從而獲得更多難以通過直觀觀察獲得的病理生理學信息，其已被證明可以提高從各種成像方法(如CT、MR 和超聲)中提取的診斷信息的水平[7]。而機器學習可綜合大數據影像資料，深度挖掘多維影像學信息，實現精準診斷及預測[8]。目前已有少數基于機器學習算法預測HT 的研究，然而這些研究多為基于臨床特征或常規(guī)MRI 特征[9-10]。本研究擬基于多模態(tài)MRI的影像組學特征，利用機器學習方法構建急性腦卒中MT 后HT 的預測模型，以期實現臨床治療決策的提升及個性化治療方案的制訂。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究經過南京醫(yī)科大學倫理委員會批準[批準文號：(2019-664)]，免除受試者知情同意?；仡櫺苑治?017年1月至2020年12月在南京市第一醫(yī)院行急診MRI 的急性腦卒中患者的臨床和影像學資料。入組標準：(1) MR 證實為前循環(huán)的急性腦梗死；(2)癥狀發(fā)生6 h 內行多模態(tài)MRI 檢查；(3)行MT 治療；(4) MT后24 h 內有隨訪CT 或MRI。排除標準：(1)存在腦出血、腫瘤、外傷或手術史；(2)參與其他研究，接受額外藥物或治療；(3)圖像偽影或其他因素影響圖像評估。最終共有214 例患者納入本次研究，其中男139 例，女75例，年齡(70.75±14.36)歲。

HT 定義為MT 術后24 h 內頭顱CT 或MRI 復查存在腦實質出血或蛛網膜下腔出血[11]。對于部分由于對比劑滲出評估較困難者，由2位有經驗的診斷醫(yī)師根據術前MRI 及術后3～7 天隨訪的MRI 綜合評估進行判斷是否存在出血。采用隨機分層抽樣法將患者隨機分為訓練集150例，測試集64例。

1.2 檢查方法

使用Philips Medical Systems 3.0 T MRI 掃描設備進行多模態(tài)MRI掃描。掃描參數如下：彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)采用自旋回波序列：TR=2501 ms，TE=98 ms，FA=90°，視野=230 mm×230 mm，矩陣=152×122，層厚6 mm，18 層，層間距1.3 mm，b=0、1000 s/mm2，掃描時間43 s；動態(tài)磁敏感灌注加權成像(perfusion weighted imaging，PWI)采用平面回波序列：TR=2000 ms，TE=30 ms，矩 陣=96×93，視 野=224 mm×224 mm，FA=90°，層厚4 mm，掃描時間88 s。

1.3 影像組學及機器學習分析

在多模態(tài)MRI 圖像上，進行與MT 相關的影像組學特征分析，具體步驟如下所示：(1)感興趣區(qū)分割：Tmax圖由RAPID 軟件(iSchemiaView，版本號：5.0.2)自動處理生成。使用ITK-SNAP 軟件(版本3.4.0，http://www.itksnap.org)手動分割DWI 高信號急性腦梗死區(qū)和Tmax灌注異常區(qū)作為感興趣區(qū)(region of interest，ROI)。由1名有10年神經影像診斷經驗的放射科醫(yī)師進行ROI 的勾畫。(2)預處理：使用AK 軟件(人工智能工具包V3.0.0.R，GE Healthcare)對圖像進行預處理，主要包括圖像插值、強度歸一化和灰度級離散化。(3)特征提?。菏褂肁K 軟件分別對DWI和Tmax圖的ROI進行特征提取，包含直方圖特征、形態(tài)學特征、灰度共生矩陣特征，灰度尺寸區(qū)域矩陣，灰度游程矩陣，相鄰灰度差分矩陣，灰度依賴矩陣等共396 個特征。(4)特征篩選：使用方差分析、Spearman相關性檢驗及最小絕對收縮與選擇算子算法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)逐步進行特征篩選，通過構造懲罰函數得到一個較為精練的模型，壓縮一些回歸系數，并設定一些回歸系數為零，同時采用十折交叉驗證對模型參數進行最優(yōu)化。(5)構建模型：應用支持向量機(support vector machine，SVM)分類器，對篩選的特征進行機器學習，構建模型。SVM 采用線性核，應用五折交叉驗證進行模型訓練，構建基于多模態(tài)MRI 的HT 預測模型。

1.4 統(tǒng)計學方法

臨床數據應用SPSS 軟件(26.0 版)進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，應用獨立t檢驗分析；計數資料采用例數(百分率)表示，應用卡方分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。應用AK 軟件自帶的統(tǒng)計學方法進行特征篩選。LASSO 回歸模型、SVM 分類器分別基于“glmnet”、“e1071”程 序 包 完 成。 應 用Sklearn (http://scikit.learn.org/stable/)機器學習模塊的受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析評估模型預測HT 的預測效能。獲得ROC曲線下面積(area under curve，AUC)、準確度、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值等模型評價指標。

2 結果

2.1 臨床基線資料組間比較

訓練集與測試集的HT 比例、入院時美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、性別、年齡、發(fā)病至MRI 檢查時間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，詳見表1。

表1 訓練集和測試集的臨床基線資料比較Tab.1 Comparison of basic clinical data between training set and test set

2.2 影像組學特征提取及篩選

DWI和Tmax圖分別提取了396個特征，通過方差分析+秩和檢驗后剩下272 個特征，Spearman 相關性檢驗后剩下79 個特征，最后使用LASSO 降維后選擇的特征數為10 個，特征及權重值見表2，影像組學特征的LASSO 系數分布圖見圖1，篩選的最佳影像組學特征相關性圖見圖2。

表2 LASSO降維后與HT最相關的影像組學特征Tab.2 Radiomics related to HT after LASSO dimensionality reduction

圖1 影像組學特征的LASSO 系數分布。LASSO：最小絕對收縮與選擇算子算法。Fig. 1 The distribution of LASSO coefficients of radiomics. LASSO:least absolute shrinkage and selection operator.

圖2 LASSO 降維篩選出的與出血轉化相關的影像組學特征之間的相關性圖。LASSO：最小絕對收縮與選擇算子算法。Fig. 2 The correlation heatmap of the screened features related to hemorrhagic transformation by LASSO dimensionality reduction. LASSO:least absolute shrinkage and selection operator.

2.3 急性腦卒中HT預測模型構建及效能評估

基于所得的最佳影像組學特征通過SVM 分類器建立HT 預測模型。應用ROC 曲線分析該模型預測訓練集患者HT 的AUC 為0.984，敏感度和特異度分別為0.932、0.967，準確度為0.946；測試集患者預測HT的AUC 為0.921，敏感度和特異度分別為0.826、0.852，準確度為0.851(表3，圖3)。

表3 機器學習模型預測訓練集及測試集HT的效能Tab.3 Efficacy of machine learning for predicting HT intraining set and test set

圖3 訓練集和測試集用于出血轉化預測的ROC曲線。Fig. 3 Receiver operating characteristic curve of training set and test set for predicting hemorrhagic transformation.

3 討論

本研究對214例急性腦卒中患者的DWI和PWI的影像組學特征進行篩選、降維，共篩選出與MT治療后HT密切相關的10個影像組學特征，包括6個DWI特征(1個一階特征、1個灰度依賴矩陣、1個灰度共生矩陣特征、1 個游程矩陣特征和2 個灰度區(qū)域大小矩陣特征)和4 個PWI 特征(2 個灰度依賴矩陣、1 個灰度共生矩陣特征和1 個游程矩陣特征)。經機器學習建模后，結果顯示該模型對HT具有較好的預測效能，其準確度達0.851。本研究構建的預測模型可使臨床醫(yī)生在MT 治療前能夠快速準確地判斷患者的HT 風險，制訂個性化治療方案，并可及時與患者家屬溝通，減少醫(yī)患糾紛。

3.1 國內外HT預測模型的研究現狀

早期預測急性腦卒中MT 治療后HT 風險對個體化治療及康復治療非常重要。目前已有的HT風險評分模型主要通過將臨床上有限數量的易得的預測因子納入Logistic 回歸中，根據回歸系數或OR 值為每個預測因子分配一個整數值，將總得分點轉化為治療后HT 的風險[4-5]。然而，由于各個預測評分模型納入的變量差異較大，且特征變量的類別和數量較少，預測的準確度不高。且這些模型大多為基于靜脈溶栓治療患者的預測。在急性腦卒中MT 治療后HT 風險的預測研究中，除了常規(guī)的臨床參數及血生化指標外[12]，基于DWI 和PWI 的影像學方法是其首選的評估方法[13]。然而，由于急性腦卒中MT 治療后HT 的復雜性、不確定性，目前預測急性腦卒中MT 治療后HT臨床研究仍存在爭議。因此，構建HT的預測模型，有助于達到早識別、早干預的目的。

3.2 影像組學在急性腦卒中HT 預測中的應用價值分析

近年來，影像組學研究成為熱點，影像組學可對醫(yī)學影像圖像進行定量化測量，深入挖掘圖像數據，高通量提取圖像的紋理特征，量化肉眼無法感知的病變內部異質性，從而促進疾病的識別和分類[14-15]。目前在腦卒中的診療及預后評估中已有較多研究，如Kuang 等[16]研究顯示基于CT 影像組學的機器學習可自動計算腦梗死的ASPECTS 評分；Brugnara 等[17]發(fā)現基于CT 的影像組學和臨床特征的機器學習，可準確預測急性腦卒中血管內治療后臨床預后。此外，MR 影像組學亦可有效識別腦梗死病灶及缺血半暗帶[18-19]。但是影像組學與HT 發(fā)生之間的關系研究較少。

本研究結果顯示一階特征、恢復依賴矩陣、灰度共生矩陣、游程矩陣及灰度區(qū)域大小矩陣特征方面與HT密切相關。一階特征可以定量的方式描述圖像中體素的分布；灰度共生矩陣特征是描述圖像灰度組合的值、距離和角度的一種紋理特征，可反映病變的同、異質性；灰度游程矩陣特征可反映圖像紋理的方向性和粗糙程度等信息，具有方向性的紋理在某個角度可能會具有較長的游程[20]；灰度區(qū)域大小矩陣特征在表征紋理一致性、非周期性或斑點狀紋理效果方面顯著。較以往臨床及影像資料相比，這些影像組學特征描繪了圖像到更高維數據的轉換，可反映不同矩陣中局部異質性、灰度擴展、灰度值差異等。這些肉眼無法觀察的信息可能反映了急性腦卒中病灶的異質性及其HT的機制。

3.3 急性腦卒中HT預測模型效能分析

以往的研究顯示AIS 機械取栓治療前DWI 梗死體積大于供血血管區(qū)域的1/3 時，HT 風險增加[21]。Caparros 等[22]發(fā)現當臨界值為4 cm3時，DWI 梗死體積預測急性腦卒中靜脈溶栓后癥狀性HT的敏感度為78%、特異度為58%。Okazaki 等[13]發(fā)現急性腦卒中MT治療后發(fā)生HT的患者，病變部位的腦血流明顯升高，局部高灌注(同側與對側比值大于1.5)與治療后HT有關。由此可見，DWI 與PWI 均與HT 的發(fā)生相關。而本研究基于以上DWI 和PWI 圖像所篩選的特征，通過SVM 分類器進行機器學習，構建HT 預測模型。SVM 作為一個強大而有效的機器學習分類器，可構建一個超平面，提供最佳的分離邊界，以最大限度分離高維物體、空間[23]。本研究結果顯示，在訓練集中，基于SVM 分類器的預測模型其預測HT 的AUC 可達0.984，準確度為0.946。在測試集中的AUC 可達0.921，準確度為0.851。Yu等[24]通過對AIS患者再灌注治療前DWI 和PWI 圖像進行機器學習后建立預測發(fā)生HT 的腦區(qū)位置模型，其準確度可達(83.7±2.6)%。本研究與該研究的不同之處在于，本研究并未預測HT 的腦區(qū)位置，而是根據DWI 和PWI 的圖像的影像組學特征的學習，預測患者是否有HT的風險。Bouts等[25]基于大鼠的多參數MRI 特征通過隨機森林算法預測卒中后HT，結果顯示該預測模型與基于灌注或滲透性參數的閾值方法相比有較顯著改善。由此可見，通過機器學習預測模型的構建，可早期識別具有HT 風險的患者，從而進行早期干預、個性化治療。

3.4 局限性分析

本研究存在一定的局限性。本研究為單中心回顧性研究，由于HT的發(fā)生率相對較少，可能存在分組不平衡。其次，由于樣本量及HT的樣本相對較少，未對HT進行進一步分類。此外，本研究未做外部驗證。

綜上所述，急性腦卒中血管內取栓治療前DWI和PWI 的影像組學特征及分類模型具有作為預測HT 標志物的潛力，為臨床早期干預治療提供指導。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。