趙曉巖，張維，鐘維佳，郭大靜，李傳明，周百萬，吳小佳

作者單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，重慶400010

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是帕金森病(Parkinson′s disease，PD)的主要非運(yùn)動癥狀之一[1]。約42%的PD 患者在疾病早期伴有輕度認(rèn)知障礙(PD patients with MCI，PD-MCI)[2]，并且約39%的PD-MCI 患者在5 年內(nèi)會進(jìn)展為癡呆[3]，從而嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量并增加殘疾及死亡率。因此，進(jìn)一步研究PD-MCI 發(fā)生、發(fā)展的神經(jīng)病理機(jī)制，對其早診斷、早干預(yù)具有重要的臨床意義。

既往腦結(jié)構(gòu)磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)PD患者額顳葉的灰質(zhì)萎縮和白質(zhì)完整性改變與認(rèn)知能力下降有關(guān)[4-6]。然而，上述研究僅局限于局部腦區(qū)結(jié)構(gòu)的異常，人類的認(rèn)知功能是依賴各腦區(qū)之間的相互作用形成一個復(fù)雜而龐大的網(wǎng)絡(luò)共同完成的，并可以利用圖論原理進(jìn)行分析。目前僅有少數(shù)文獻(xiàn)報道過PD-MCI 網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的橫向改變[7-9]，然而對于短期內(nèi)由認(rèn)知正常進(jìn)展為MCI 的PD 患者其腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的縱向改變?nèi)匀蝗狈ο嚓P(guān)研究。因此，本研究利用圖論原理對彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，通過研究短期內(nèi)發(fā)展為PD-MCI患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的縱向改變，以期尋找早期認(rèn)知正常的PD 患者向PD-MCI 轉(zhuǎn)化的影像學(xué)標(biāo)志物，從而建立預(yù)測模型對疾病的早期診斷及干預(yù)治療提供幫助。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究所用被試者均來自Parkinson′s Progression Markers Initiative (PPMI)數(shù)據(jù)庫(http://www.ppmi-info.org)。根據(jù)PPMI 協(xié)議，每個站點(diǎn)均獨(dú)立獲得倫理審查委員會的批準(zhǔn)，且所有被試均簽署知情同意書。

本研究共納入83 例在該數(shù)據(jù)庫基線時(2011～2013 年)認(rèn)知能力正常的PD 患者，且均完成4 年后的影像學(xué)及完整的認(rèn)知功能的評估隨訪，具體流程如圖1所示。基線時PD患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直，或不對稱的靜止性震顫或運(yùn)動遲緩具有兩種及以上；(2) PD診斷少于2年且沒有接受藥物或手術(shù)治療；(3) Hoehn 和Yahr (H & Y)分級Ⅰ或Ⅱ期；(4)影像學(xué)表現(xiàn)出多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷；(5) DTI和3D-T1WI結(jié)構(gòu)成像的圖像質(zhì)量良好，且使用Siemens MAGNETOM Trio 3.0 T儀器采集。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因藥物或代謝紊亂、腦炎或退行性疾病引起的非典型PD 綜合征；(2)近期服用PD 藥物；(3)有輕度認(rèn)知障礙及癡呆的臨床診斷；(4)磁共振檢查顯示有其他神經(jīng)疾病證據(jù)。

所有受試者于基線及4 年后隨訪時均行一系列量表評估。運(yùn)動癥狀：(1)國際運(yùn)動障礙學(xué)會統(tǒng)一帕金森病評估量表第三部分(the Movement Disorder Society-Sponsored Revision Unified Parkinson′s Disease Rating Scale-Ⅲ，MDS-UPDRS-Ⅲ)；(2) Hoehn& Yahr (H & Y)量表?？傮w認(rèn)知功能：蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)。區(qū)域認(rèn)知狀態(tài)用神經(jīng)心理學(xué)量表評估：(1)記憶：霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗修訂版(Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R)；(2)執(zhí)行：語義流暢性測試(Semantic Fluency，SF)；(3)工作記憶力：數(shù)字字母排序 測 試 (Letter-Number Sequencing， LNS)；(4)視空間能力：Benton 直線定向判斷(Benton Judgment of Line Orientation，BJLO)；(5)注意力：符號數(shù)字模式測試(Symbol Digit Modalities Test，SDMT)。此外，所有受試者還收集了年齡、性別、受教育年限、病程等一般臨床資料。

PD-MCI 患者依據(jù)2012 年國際帕金森病和運(yùn)動障礙學(xué)會推薦的Ⅰ級標(biāo)準(zhǔn)診斷，即進(jìn)行有限的神經(jīng)心理測試時，至少有兩項測驗評分低于正常對照組平均值1.5 個標(biāo)準(zhǔn)差[10]。認(rèn)知正常的PD 患者診斷標(biāo)準(zhǔn)為MoCA≥26 分，5 項神經(jīng)心理測試異常數(shù)目≤1 個。最終，所有的83例基線時認(rèn)知能力正常的PD患者中，有26例在4年后的隨訪中轉(zhuǎn)換為PD-MCI，57例仍保持認(rèn)知正常(PD patients with normal cognition，PD-NC)。因此，我們將所有研究對象分為兩組：PD-MCI組(n=26)和PD-NC組(n=57)，見圖1。

1.2 儀器與方法

納入對象的MRI數(shù)據(jù)均由Siemens MAGNETOM Trio 3.0 T核磁共振掃描儀采集。參數(shù)如下：(1) 3D-T1WI：矢狀位，重復(fù)時間/回波時間= 2300 ms/2.98 ms，層厚=1 mm，翻轉(zhuǎn)角=9°，體素：1.0×1.0×1.0 mm3，掃描矩陣=240×256；(2) DTI 序列：橫軸位，重復(fù)時間/回波時間=500～9000 ms/88 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，體素：2.0×2.0×2.0 mm3，掃描矩陣=1044×1044，b值=1000 s/mm2，梯度方向=64。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

采用Pipeline for Analyzing braiN Diffusion imAges (PANDA)軟件對圖像進(jìn)行預(yù)處理(https://www.nitrc.org/projects/panda)[11]。預(yù)處理步驟包括：(1)將DICOM 格式數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFTI 格式；(2)頭動及渦流校正；(3)用Brain Extraction Tool (BET)去除非腦組織；(4)使用Diffusion Tensor Model fit (DTIFIT)計算彌散張量指標(biāo)各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)，并生成原始的FA圖。

1.3.2 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

由PANDA軟件完成，使用自動解剖標(biāo)定(automated anatomical labeling，AAL)模板將大腦分割為90 個腦區(qū)，即腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)；首先將個體的3D-T1WI圖像配準(zhǔn)到B0圖像空間中，然后非線性配準(zhǔn)到Montreal Neurological Institute 152 (MNI-ICBM152)模板上，再使用逆轉(zhuǎn)換過程將AAL 模板從MNI 空間轉(zhuǎn)換到DTI空間，從而得到個體AAL模板。接下來，使用PANDA中的確定性連續(xù)追蹤算法(the fiber assignment by continuous tracking，F(xiàn)ACT)進(jìn)行全腦白質(zhì)纖維束追蹤，纖維跟蹤在跟蹤偏轉(zhuǎn)角度大于45°或體素的FA 值小于0.2 時停止。然后結(jié)合全腦白質(zhì)纖維束和個體AAL模板，提取每兩個腦區(qū)之間所有纖維束的平均FA值，最后生成一個90×90的加權(quán)FA網(wǎng)絡(luò)矩陣。

1.3.3 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩苑治?/p>

使用GRETNA軟件計算腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩訹12]，其中全局屬性包括：全局效率(global efficiency，Eg)、局 部 效 率(local efficiency，Eloc)、聚 類 系 數(shù)(clustering coefficients，Cp)、特 征 路 徑 長 度(shortest path length，Lp)、標(biāo) 準(zhǔn) 化 聚 類 系 數(shù)(normalized clustering coefficient，Gamma)，標(biāo)準(zhǔn)化特征路徑長度(normalized shortest path length，Lambda)和小世界屬性(small-worldness，Sigma)。節(jié)點(diǎn)屬性包括節(jié)點(diǎn)度(betweenness centrality，Bc)，節(jié)點(diǎn)介數(shù)(degree centrality，Dc)和節(jié)點(diǎn)效率(nodal efficiency，Ne)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，P＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。年齡、受教育年限、病程、運(yùn)動和認(rèn)知相關(guān)評分及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩栽诨€及第4年隨訪時的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，將年齡、性別、受教育年限、病程、UPDRS 評分作為網(wǎng)絡(luò)屬性分析的協(xié)變量；性別、H & Y分期采用χ2檢驗；PD-MCI組在4 年內(nèi)網(wǎng)絡(luò)屬性的縱向改變采用配對樣本t檢驗。為避免多重檢驗誤差，局部屬性的組間比較用FDR校正。

參考Sun 等的研究方法[13-14]，我們將在三個節(jié)點(diǎn)屬性(Bc，Dc 和Ne)中的至少兩個中表現(xiàn)出顯著差異的節(jié)點(diǎn)定義為差異腦區(qū)，然后在這些差異腦區(qū)之間使用基于網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計的分析方法(network-based statistics，NBS)來檢測PD-MCI 患者中有異常連接的邊構(gòu)成的子網(wǎng)絡(luò)[15]。然后我們設(shè)置一個最初閾值(本文是t=2.3)，找到閾值以上的邊的連接成分，再使用非參數(shù)置換檢驗(5000 次置換)找到P＜0.05 的顯著異常連接的邊。

為了便于計算，我們將每個時間點(diǎn)的各個患者的原始影像數(shù)據(jù)和認(rèn)知評分轉(zhuǎn)換為Z值(即原始數(shù)據(jù)減去PD-NC 組的基線平均值，再除以PD-NC 的基線標(biāo)準(zhǔn)差)，然后用第4 年隨訪的Z值減去基線的Z值得到各數(shù)據(jù)的δ值。使用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(area under curve，AUC)來評估各認(rèn)知數(shù)據(jù)(δ值)及表現(xiàn)出顯著縱向改變的網(wǎng)絡(luò)屬性(δ值)區(qū)分PD-MCI和PD-NC 的能力，其最佳界值為約登指數(shù)(即敏感度+特異度-1)。對于ROC 分析的陽性結(jié)果，采用向前逐步邏輯回歸分析，以組(PD-MCI vs. PD-NC)作為因變量，δ值作為自變量來建立最佳預(yù)測模型。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

在基線時，PD-MCI 組的SF 及SDMT 評分低于PD-NC組(P＜0.05)；但其他人口統(tǒng)計學(xué)和臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。在第4 年的隨訪時，PD-MCI 組的所有認(rèn)知量表的得分均低于PD-NC 組(P＜0.05)；MDS-UPDRS-Ⅲ差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.40)，詳見表1。

表1 人口統(tǒng)計學(xué)及臨床數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析結(jié)果Tab.1 Statistical analysis results of demographic and clinical data

2.2 小世界屬性、全局屬性分析

在基線和在第4 年的隨訪時，兩組腦網(wǎng)絡(luò)的Sigma、Gamma 值均大于1，Lambda 值均約為1，說明兩組被試的結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)均呈典型的小世界網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。在基線時，兩組的Eloc 和Cp 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；其他全局屬性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。在第4 年的隨訪時，兩組的Eg、Eloc 和Cp 差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；其他全局屬性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。在PD-MCI 組的自身縱向?qū)Ρ戎?，PD-MCI 患者隨訪后的Eg、Eloc、Gamma 和Sigma 較基線時顯著降低，Lp 顯著增加(P＜0.05)；Cp 及Lambda差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。

表2 PD-MCI組與PD-NC組全局屬性、小世界屬性參數(shù)比較Tab.2 Comparison of global and small-world attributes parameters between PD-MCI group and PD-NC group

圖2 PD-MCI(帕金森病伴輕度認(rèn)知障礙)組患者全局屬性、小世界屬性參數(shù)的組內(nèi)縱向改變。Eg：全局效率；Eloc：局部效率；Cp：聚類系數(shù)；Lp 特征路徑長度；Gamma：標(biāo)準(zhǔn)化聚類系數(shù)；Lambda：標(biāo)準(zhǔn)化特征路徑長度；Sigma：小世界屬性；*：P＜0.05。Fig. 2 Longitudinal changes of global and small-world properties in PD-MCI (Parkinson′s disease with mild cognitive impairment) group.Eg: global efficiency; Eloc: local efficiency; Cp: clustering coefficients;Lp: shortest path length; Gamma: normalized clustering coefficient;Lambda: normalized shortest path length; Sigma: small-worldness; * :P＜0.05.

2.3 節(jié)點(diǎn)屬性分析

我們將差異腦區(qū)定義為至少兩個局部屬性(Bc，Dc 和Ne)存在顯著差異的大腦區(qū)域(P＜0.05，F(xiàn)DR 校正)。在基線時，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)。在第4 年的隨訪時，與PD-NC 組相比，PD-MCI 組存在廣泛節(jié)點(diǎn)中心性的降低，主要在額枕頂葉、左側(cè)顳上回顳極和紋狀體-邊緣系統(tǒng)等25 個腦區(qū)(圖3A)。在PD-MCI 組的縱向?qū)Ρ戎?，PD-MCI 患者隨訪后的節(jié)點(diǎn)中心性在額葉：左側(cè)眶部額上回、左側(cè)三角部額下回、左側(cè)和右側(cè)眶內(nèi)額上回，枕葉：左側(cè)和右側(cè)距狀裂周圍皮層、左側(cè)和右側(cè)舌回，頂葉：右側(cè)中央后回、左側(cè)頂下緣角回、左側(cè)楔前葉，顳葉：左側(cè)顳上回、左側(cè)和右側(cè)顳中回，和紋狀體-邊緣系統(tǒng)：左側(cè)前扣帶、左側(cè)后扣帶回、右側(cè)尾狀核多個區(qū)域較基線時降低(圖3B)。

2.4 NBS分析

在PD-MCI 組內(nèi)的縱向差異腦區(qū)中，我們使用NBS方法檢測出一個由11 個點(diǎn)和10 個邊組成的連接強(qiáng)度降低的子網(wǎng)絡(luò)；未發(fā)現(xiàn)連接強(qiáng)度增加的子網(wǎng)絡(luò)。該子網(wǎng)絡(luò)主要涉及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)，包括左側(cè)眶部額上回、左側(cè)和右側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)后扣帶回、左側(cè)楔前葉，顯著性網(wǎng)絡(luò)(saliencenetwork，SN)，包括左側(cè)前扣帶，中央控制網(wǎng)絡(luò)(central-executive network，CEN)，包括左側(cè)三角部額下回、基底神經(jīng)節(jié)(右側(cè)尾狀核)和枕葉腦區(qū)(左側(cè)和右側(cè)距狀裂周圍皮層、右側(cè)舌回) (P＜0.009，F(xiàn)DR校正；圖3B)。

圖3 節(jié)點(diǎn)屬性及NBS 分析結(jié)果。3A：在第4 年隨訪時，與PD-NC(帕金森病認(rèn)知正常)組相比，PD-MCI(帕金森病伴輕度認(rèn)知障礙)組節(jié)點(diǎn)中心性顯著下降的區(qū)域；3B：縱向隨訪中，PD-MCI 組內(nèi)節(jié)點(diǎn)中心性顯著降低的區(qū)域及連接異常降低的子網(wǎng)絡(luò)；綠色節(jié)點(diǎn)代表出現(xiàn)在節(jié)點(diǎn)屬性和NBS 分析結(jié)果中的大腦區(qū)域，藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表僅出現(xiàn)在節(jié)點(diǎn)屬性分析結(jié)果中的大腦區(qū)域。使用BrainNet Viewer軟件包(http://www.nitrc.org/projects/bnv)將結(jié)果可視化。SFGdor.L：左側(cè)背外側(cè)額上回；ORBsup.L：左側(cè)眶部額上回；MFG.L：左側(cè)額中回；IFGtriang.L：左側(cè)三角部額下回；ORBsupmed.L：左側(cè)眶內(nèi)額上回；ORBsupmed.R：右側(cè)眶內(nèi)額上回；ACG.L：左側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回；ACG.R：右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回；PCG.L：左側(cè)后扣帶回；HIP.R：右側(cè)海馬；CAL.L：左側(cè)距狀裂周圍皮層；CAL.R：右側(cè)距狀裂周圍皮層；CUN.R：右側(cè)楔葉；LING.L：左側(cè)舌回；LING.R：右側(cè)舌回；SOG.L：左側(cè)枕上回；SOG.R：右側(cè)枕上回；MOG.R：右側(cè)枕中回；PoCG.R：右側(cè)中央后回；SPG.L：左側(cè)頂上回；SPG.R：右側(cè)頂上回；IPL.L：左側(cè)頂下緣角回；ANG.L：左側(cè)角回；PCUN.L：左側(cè)楔前葉；PCUN.R：右側(cè)楔前葉；PCL.L：左側(cè)中央旁小葉；PCL.R：右側(cè)中央旁小葉；CAU.R：右側(cè)尾狀核；THA.L：左側(cè)丘腦；THA.R：右側(cè)丘腦；STG.L：左側(cè)顳上回；TPOsup.L：左側(cè)顳極，顳上回；MTG.L：左側(cè)顳中回；MTG.R：右側(cè)顳中回；L：左側(cè)，R：右側(cè)。Fig. 3 Results of regional properties and NBS analysis. 3A: Regions showing decreased nodal centralities in the PD-MCI (Parkinson′s disease with mild cognitive impairment) group compared with the PD-NC (Parkinson′s disease retained normal cognition) group at the 4-year follow-up; 3B: Longitudinally altered node centralityies within the PD-MCI group over time.Green nodes represent the brain regions that appeared in the results of the node and edge analyses,blue nodes represent the brain regions that appeared only in the results of the node analysis. The results were visualized using the BrainNet Viewer package (http://www.nitrc.org/projects/bnv). SFGdor.L: left dorsolateral superior frontal gyrus;ORBsup.L:left superior frontal gyrus orbital part;MFG.L:left middle frontal gyrus;IFGtriang.L:left triangular part of the inferior frontal gyrus; ORBsupmed.L: left superior frontal gyrus (medial orbital); ORBsupmed.R: right superior frontal gyrus (medial orbital);ACG.L: left inferior cingulate;ACG.R: right inferior cingulate;PCG.L:left posterior cingulate;HIP.R:right hippocampus;CAL.L:left calcarine;CAL.R:right calcarine;CUN.R:right cuneus;LING.L:left lingual gyrus;LING.R:right lingual gyrus;SOG.L:right superior occipital gyrus;SOG.R:left superior occipital gyrus;MOG.R:right middle occipital gyrus;PoCG.R:right postcentral gyrus;SPG.L:left superior parietal gyrus;SPG.R:right superior parietal gyrus;IPL.L:left inferior parietal gyrus;ANG.L:left angular gyrus;PCUN.L:left precuneus;PCUN.R:right precuneus;PCL.L:left paracentral lobule;PCL.R:right paracentral lobule;CAU.R:right caudate;THA.L:left thalamus;THA.R:right thalamus;STG.L:left superior temporal gyrus;TPOsup.L:left temporal pole:superior temporal gyrus;MTG.L:left middle temporal gyrus;MTG.R:right middle temporal gyrus;L:left,R:right.

表3 網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩院驼J(rèn)知數(shù)據(jù)在區(qū)分帕金森病伴輕度認(rèn)知障礙和帕金森病認(rèn)知正常的ROC曲線分析Tab.3 ROC curve analysis of network topology attributes and cognitive data distinguishing Parkinson′s disease with mild cognitive impairment and Parkinson′s disease retained normal cognition

圖4 區(qū)分PD-MCI(帕金森病伴輕度認(rèn)知障礙)患者和PD-NC(帕金森病認(rèn)知正常)患者的ROC 曲線。4A：右側(cè)眶內(nèi)額上回的Dc 和Ne 值的ROC 曲線；4B：MoCA和LNS評分的ROC曲線；4C：上述指標(biāo)組合的ROC曲線。Dc：節(jié)點(diǎn)介數(shù)；Ne：節(jié)點(diǎn)效率。Fig. 4 The ROC curves for distinguishing PD-MCI (Parkinson′s disease with mild cognitive impairment) from PD-NC (Parkinson′s disease retained normal cognition) patients. 4A: ROC curve of the right medial orbital superior frontal gyrus; 4B: ROC curve of MOCA and LNs scores; 4C: ROC curve of the above index combination.Dc:degree centrality;Ne:nodal efficiency.

2.5 ROC曲線及邏輯回歸分析

3 討論

3.1 PD-MCI患者小世界網(wǎng)絡(luò)的縱向改變

人腦復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)是大腦信息傳遞和處理的基礎(chǔ)[16]，且具有“小世界”特征[17]；在小世界網(wǎng)絡(luò)中，網(wǎng)絡(luò)的功能整合和分化達(dá)到最佳的平衡狀態(tài)，既保證全局效率又具有較高的局部效率。本研究中PD-MCI患者的小世界屬性參數(shù)較PD-NC 患者差異不大，但PD-MCI組在4年隨訪后小世界屬性顯著降低，提示早期PD 患者由認(rèn)知正常向MCI 轉(zhuǎn)換時網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)有一定的破壞。本研究試圖通過研究在基線時沒有MCI但在4年內(nèi)發(fā)展為MCI的PD患者的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的縱向改變，來揭示PD-MCI 發(fā)生的潛在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

3.2 PD-MCI患者結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)全局屬性的縱向改變

在全局屬性分析中，本研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI 患者4 年隨訪后的Eg、Eloc 較基線顯著降低，同時伴有Lp的增加。Eg、Lp 反映腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)全局水平的信息整合能力，而Eloc 和Cp 反映網(wǎng)絡(luò)的局部信息處理能力，因此推測早期PD 患者在由認(rèn)知正常向MCI 轉(zhuǎn)換的過程中白質(zhì)纖維發(fā)生變性，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)功能整合和分化能力降低。既往有橫向研究也發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者的Eg 和Eloc 的降低和Lp 的增加[7-9]。由此可以推斷腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的紊亂可能是PD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的原因。

3.3 PD-MCI患者結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)局部屬性的縱向改變

局部屬性分析顯示，PD-MCI在第4年隨訪時廣泛腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)中心性較PD-NC 患者降低。節(jié)點(diǎn)中心性反映了節(jié)點(diǎn)與其他腦區(qū)相互作用及促進(jìn)功能整合的能力[18]；節(jié)點(diǎn)中心性的下降提示該節(jié)點(diǎn)可能受到損傷，從而與鄰近節(jié)點(diǎn)的連接減少?？v向隨訪中，PD-MCI 患者前額葉、顳葉、枕葉、頂葉及紋狀體-邊緣系統(tǒng)多個節(jié)點(diǎn)的中心性降低，與既往結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)研究基本相符[7-9]。隨后，我們在上述PD-MCI 組縱向顯著差異腦區(qū)內(nèi)使用NBS工具，檢測出主要涉及三個核心神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)(即DMN，SN 和CEN)、基底神經(jīng)節(jié)(尾狀核)和枕葉(距狀裂周圍皮層、舌回)的異常子網(wǎng)絡(luò)。人腦三個核心神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)之間的動態(tài)相互作用是認(rèn)知等高級功能實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)[19-20]；而基底神經(jīng)節(jié)和前額葉皮質(zhì)及枕葉之間具有廣泛的纖維連接。因此，基底神經(jīng)節(jié)的異?？梢赃M(jìn)一步導(dǎo)致枕葉皮層及DMN的異常，從而引起DMN、SN 和CEN 之間相互作用異常，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙。因此本研究進(jìn)一步從結(jié)構(gòu)的角度為PD-MCI 的早期病理損害提供了影像依據(jù)。此外，近期兩項研究表明，PD-MCI 患者功能網(wǎng)絡(luò)中DMN 和DEN 的節(jié)點(diǎn)中心性降低，功能拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的異常改變也可以導(dǎo)致PD-MCI 的產(chǎn)生[21-22]。本研究PD-MCI 患者的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)與上述功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變有相似的發(fā)現(xiàn)，即PD-MCI 患者全局屬性中Eloc、Cp 降低，而Lp 的增加，局部屬性中DMN 及CEN節(jié)點(diǎn)中心性降低，但兩者之間的關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步研究。

3.4 結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩愿淖儗D-MCI的預(yù)測價值

本研究進(jìn)一步探討了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩约罢J(rèn)知量表區(qū)分PD-MCI 患者和PD-NC 患者的能力，結(jié)果顯示右側(cè)眶內(nèi)額上回的節(jié)點(diǎn)中心性的降低(Dc，Ne)以及MoCA、LNS 評分是早期PD 認(rèn)知障礙的敏感預(yù)測標(biāo)志物。既往研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者的左側(cè)眶內(nèi)額上回的節(jié)點(diǎn)效率與整體認(rèn)知及多個認(rèn)知亞域相關(guān)，可能是PD-MCI的病理基礎(chǔ)[7]。因此，我們的研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)展了先前的橫斷面研究，并提示眶內(nèi)額上回可能是預(yù)測PD-MCI 的潛在特征性影像學(xué)標(biāo)志物。此外，本研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩院驼J(rèn)知量表的聯(lián)合使用可以更敏感、更高效地識別向由PC-NC 向PD-MCI 進(jìn)展的高風(fēng)險患者，若能及早識別并進(jìn)行臨床干預(yù)，可以預(yù)防患者由MCI向癡呆進(jìn)展，極大改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量。

3.5 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性。首先，本研究中使用確定性纖維示追蹤算法進(jìn)行纖維追蹤時，對在交叉纖維追蹤可能不準(zhǔn)確，下一步研究考慮采用概率性纖維示蹤算法進(jìn)行改善[23]；其次，本研究使用AAL90 模板行腦區(qū)分割，空間尺度較大，將來可在不同空間尺度下研究PD-MCI 患者的腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)；最后，PD-MCI 患者樣本量小，仍需擴(kuò)大樣本量增加研究結(jié)果的可靠性。

綜上所述，本研究結(jié)果表明腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘漠惓８淖兪荘D-MCI可能的神經(jīng)病理機(jī)制之一；并發(fā)現(xiàn)右側(cè)眶內(nèi)額上回的網(wǎng)絡(luò)改變可能是識別早期PD患者由認(rèn)知正常向MCI轉(zhuǎn)化的潛在影像學(xué)標(biāo)志物，為PD-MCI的早期診斷及治療提供了新的幫助和依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。