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        葛根素對(duì)人皮膚鱗狀細(xì)胞癌中PI3K/AKT信號(hào)通路激活狀態(tài)的干預(yù)作用

        2022-05-28 14:32:43段強(qiáng)馮群燕
        中國(guó)美容醫(yī)學(xué) 2022年4期
        關(guān)鍵詞:侵襲增殖葛根素

        段強(qiáng) 馮群燕

        [摘要]目的:研究葛根素對(duì)人皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)中磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信號(hào)通路激活狀態(tài)的干預(yù)作用。方法:收集人CSCC組織(52例)及正常皮膚組織(35例),培養(yǎng)人CSCC細(xì)胞株SCL-1、A431、HSC-5和人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞株HaCaT細(xì)胞,檢測(cè)p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平;SCL-1細(xì)胞進(jìn)行分組,用不同劑量葛根素(20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L)處理,轉(zhuǎn)染陰性對(duì)照(NC)質(zhì)?;騊I3K質(zhì)粒,檢測(cè)細(xì)胞增殖活力、侵襲數(shù)目及p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平;BALB/c-nu裸鼠皮下注射SCL-1細(xì)胞建立移植瘤模型,100 mg/kg葛根素灌胃處理3周后檢測(cè)移植瘤質(zhì)量、體積及p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平。結(jié)果:人CSCC組織中p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平高于正常皮膚組織(P<0.05);人CSCC細(xì)胞株中p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平高于HaCaT細(xì)胞且SCL-1中p-PI3K、p-AKT表達(dá)上調(diào)最顯著(P<0.05);不同劑量葛根素處理后,SCL-1細(xì)胞的增殖活力、侵襲數(shù)目及p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平均降低(均P<0.05);轉(zhuǎn)染質(zhì)粒后,PI3K質(zhì)粒+80μmol/L葛根素組SCL-1細(xì)胞的增殖活力、侵襲數(shù)目高于NC質(zhì)粒+80μmol/L葛根素組(P<0.05);葛根素組裸鼠的移植瘤質(zhì)量、體積及p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論:PI3K/AKT信號(hào)通路過(guò)度激活與CSCC發(fā)病有關(guān),葛根素通過(guò)抑制該通路發(fā)揮抗CSCC作用。

        [關(guān)鍵詞]皮膚鱗狀細(xì)胞癌;葛根素;增殖;侵襲;PI3K/AKT信號(hào)通路

        [中圖分類(lèi)號(hào)]R739.5? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455(2022)04-0105-04

        Activation Status of PI3K/AKT Signaling Pathway in Human Cutaneous Squamous Cell Carcinoma and the Intervention Effect of Puerarin

        DUAN Qiang,F(xiàn)ENG Qunyan

        (Department of Dermatology,Xianyang Central Hospital,Xianyang 712000,Shaanxi,China)

        Abstract: Objective To study the intervention effect of puerarin on the activation status of phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) / protein kinase B (AKT) signaling pathway in human? cutaneous squamous cell carcinoma(CSCC). Methods human CSCC tissues (52 cases)and normal skin tissues (35 cases) were collected, human CSCC cell lines SCL-1, A431, HSC-5 and human immortalized keratinocyte line HaCaT were cultured. Then the expression levels of p-PI3K and p-AKT were detected. SCL-1 cells were divided into groups, treated with different doses of Puerarin (20 μmol/L, 40 μmol/L, 80 μmol/L), and transfected with negative control (NC) plasmid or PI3K plasmid. Then the proliferation viability, invaded numbers, the expression levels of p-PI3K and p-AKT were detected. The transplanted tumor model was established by subcutaneous injection of SCL-1 cells into BALB /c-nu nude mice, 100 mg/kg puerarin was given by gavage for 3 weeks and the weight and volume of transplanted tumor, the expression levels of p-PI3K and p-AKT were detected. Results The expression levels of p-PI3K and p-AKT in human CSCC tissue were higher than those in normal skin tissue (P<0.05), the expression levels of p-PI3K and p-AKT in human CSCC cell line were higher than those in HaCaT cell line (P<0.05), and the expression levels of p-PI3K and p-AKT in SCL-1 were up-regulated most significantly(P<0.05). After different doses of puerarin treatment, the proliferation viability, invaded number and the expression levels of p-PI3K and p-AKT in SCL-1 cells decreased (all P<0.05).After plasmid transfection, the proliferation viability, invaded number of PI3K plasmid+80 μmol/L puerarin group were higher than those in NC plasmid+80 μmol/L puerarin group(P<0.05). The weight and volume of transplanted tumor and the expression levels of p-PI3K and p-AKT in puerarin group were lower than those in control group (P<0.05). Conclusion The overactivation of PI3K/AKT signaling pathway relates to the pathogenesis of CSCC. Puerarin exerts its anti CSCC effect by inhibiting this pathway.

        Key words: cutaneous squamous cell carcinoma; puerarin; proliferation; invasion; PI3K/AKT signaling pathway

        人皮膚鱗狀細(xì)胞癌(Cutaneous squamous cell carcinoma,CSCC)是常見(jiàn)的皮膚惡性腫瘤之一,起源于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞,發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。其惡性程度高、生長(zhǎng)迅速,發(fā)病受到多種因素的影響,涉及復(fù)雜生物信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的異常激活[1-2]。磷脂酰肌醇-3激酶(Phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B,PKB,又稱(chēng)AKT)通路是調(diào)控細(xì)胞增殖、侵襲等生物學(xué)行為的重要信號(hào)通路,該通路的異常激活與食管鱗狀細(xì)胞癌、宮頸鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)[3-4]。CSCC相關(guān)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)PI3K/AKT通路抑制劑LY294002對(duì)CSCC細(xì)胞的增殖和侵襲具有抑制作用[5],提示PI3K/AKT通路是CSCC潛在的治療靶點(diǎn)。

        葛根是臨床上應(yīng)用廣泛的中藥材,其活性成分葛根素被證實(shí)具有抗腫瘤作用,國(guó)內(nèi)李冰的研究證實(shí)葛根素對(duì)食管癌細(xì)胞的增殖和侵襲具有抑制作用,抑制PI3K/AKT通路是與之相關(guān)的分子機(jī)制[6]。目前,CSCC發(fā)病過(guò)程中PI3K/AKT通路的變化及葛根素的治療價(jià)值均不清楚。因此,本研究將通過(guò)一系列細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)探究CSCC中PI3K/AKT信號(hào)通路的狀態(tài)及葛根素對(duì)該通路的干預(yù)作用。

        1? 材料和方法

        1.1 臨床樣本:人CSCC組織為2017年4月-2020年6月在筆者醫(yī)院手術(shù)切除的標(biāo)本,均經(jīng)術(shù)后病理診斷為CSCC且術(shù)前未接受過(guò)放化療;人正常皮膚組織為同期在筆者醫(yī)院接受植皮手術(shù)的患者,均為全厚皮片。人CSCC組織共52例,其中男性患者34例、女性患者18例,年齡42~67歲、平均(58.69±10.28)歲;人正常皮膚組織共35例,其中男性18例、女性17例,年齡36~60歲、平均(52.03±11.31)歲。臨床樣本的收集及檢測(cè)均取得筆者所在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

        1.2 細(xì)胞株及動(dòng)物:人CSCC株SCL-1、A431、HSC-5和人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞株HaCaT細(xì)胞(ATCC公司,美國(guó));BALB/c-nu裸鼠、雄性、8~10周齡、16只[菲諾克生物科技有限公司,上海,生產(chǎn)許可SCXK(滬)2018-0005]。

        1.3 試劑與儀器:葛根素、結(jié)晶紫(Sigma公司);陰性對(duì)照(Negative control,NC)質(zhì)粒、PI3K質(zhì)粒(生工生化公司,上海);MTS細(xì)胞增殖檢測(cè)試劑盒(Promega公司,美國(guó));PI3K、AKT、p-PI3K、p-AKT一抗(CST公司,美國(guó));顯微鏡(尼康公司,日本);凝膠電泳系統(tǒng)及成像系統(tǒng)(Bio-rad公司,美國(guó));酶標(biāo)儀(ABI公司,美國(guó))。

        1.4 方法

        1.4.1 細(xì)胞培養(yǎng)及分組:SCL-1、A431、HSC-5、HaCaT細(xì)胞在含有10%胎牛血清的培養(yǎng)基中進(jìn)行貼壁培養(yǎng),細(xì)胞鋪滿(mǎn)90%后用0.25%胰蛋白酶進(jìn)行消化傳代,接種在培養(yǎng)板內(nèi)用于p-PI3K、p-AKT表達(dá)的檢測(cè)。

        另取消化傳代的SCL-1細(xì)胞進(jìn)行分組。為驗(yàn)證葛根素的調(diào)控作用,SCL-1細(xì)胞分為對(duì)照組及不同劑量葛根素組,對(duì)照組用不含藥物的培養(yǎng)基處理,不同劑量葛根素組分別用含有20 μmol/L、40 μmol/L、80 μmol/L葛根素的培養(yǎng)基處理。為驗(yàn)證PI3K/AKT通路在葛根素發(fā)揮調(diào)控作用中的意義,SCL-1細(xì)胞分為轉(zhuǎn)染NC質(zhì)粒的NC質(zhì)粒組、轉(zhuǎn)染NC質(zhì)粒并用80 μmol/L葛根素處理的NC質(zhì)粒+80 μmol/L葛根素組、轉(zhuǎn)染PI3K質(zhì)粒并用80 μmol/L葛根素處理的PI3K質(zhì)粒+80μmol/L葛根素組。

        1.4.2 p-PI3K、p-AKT表達(dá)的檢測(cè):取CSCC組織及正常皮膚組織,加入RIPA裂解液提取組織中的蛋白;收集培養(yǎng)板內(nèi)的細(xì)胞,加入RIPA裂解液提取細(xì)胞內(nèi)的蛋白。采用BCA法測(cè)定蛋白濃度,根據(jù)測(cè)定結(jié)果取20μg蛋白進(jìn)行Western blot實(shí)驗(yàn)。在SDS-聚丙烯酰胺凝膠內(nèi)電泳分離不同分子量的蛋白,轉(zhuǎn)膜至PVDF膜后封閉1 h、孵育一抗過(guò)夜,分別使用1:1 000稀釋的p-PI3K及p-AKT一抗、1:2 000稀釋的PI3K、AKT一抗、1:5 000稀釋的β-actin一抗。次日,孵育二抗1 h,最后在凝膠系統(tǒng)內(nèi)顯影,得到p-PI3K、p-AKT、PI3K、AKT、β-actin的條帶及吸光值,計(jì)算p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT作為p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平。

        1.4.3 細(xì)胞增殖活力的檢測(cè):SCL-1細(xì)胞接種在96孔培養(yǎng)板內(nèi),按照1.4.1的方法分組干預(yù)24 h,采用MTS細(xì)胞增殖檢測(cè)試劑盒進(jìn)行增殖活力的檢測(cè),按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行染色后在酶標(biāo)儀上檢測(cè)每個(gè)細(xì)胞孔490 nm波長(zhǎng)的吸光值A(chǔ)490。

        1.4.4 細(xì)胞侵襲的檢測(cè):收集分組干預(yù)后的SCL-1細(xì)胞,用無(wú)血清培養(yǎng)基重懸并接種在Transwell上層小室內(nèi),將含有10%胎牛血清的培養(yǎng)基放入Transwell下層小室內(nèi)以趨化上層小室內(nèi)的SCL-1細(xì)胞侵襲,12 h后取上層小室膜,4%多聚甲醛固定后用結(jié)晶紫染色,在顯微鏡下觀察并對(duì)侵襲細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。

        1.4.5 成瘤能力的動(dòng)物實(shí)驗(yàn):取BALB/c-nu裸鼠,在右背部皮下注射SCL-1細(xì)胞密度為5×107個(gè)/毫升的細(xì)胞懸液100 μl。接種第15天時(shí),移植瘤直徑約4 mm,將移植瘤裸鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和葛根素組,對(duì)照組給予20 ml/kg生理鹽水灌胃、1次/天,葛根素組給予含有100 mg/kg葛根素的生理鹽水(體積20 ml/kg)灌胃、1次/天,連續(xù)3周后解剖移植瘤并稱(chēng)重、測(cè)量長(zhǎng)寬,計(jì)算移植瘤體積=0.5×長(zhǎng)×寬2。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 21.0軟件錄入數(shù)據(jù),實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均為計(jì)量資料且經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布,兩組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用方差分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2? 結(jié)果

        2.1 人CSCC組織與正常皮膚組織中p-PI3K、p-AKT表達(dá)的比較:人CSCC組織中p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平高于正常皮膚組織,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

        2.2 人CSCC細(xì)胞株和人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞株中p-PI3K、p-AKT表達(dá)的比較:SCL-1、A431、HSC-5細(xì)胞中p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平高于HaCaT細(xì)胞,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且SCL-1細(xì)胞中p-PI3K的表達(dá)水平高于A431、HSC-5細(xì)胞,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且p-AKT的表達(dá)水平高于HSC-5細(xì)胞,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與A431細(xì)胞比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖2。

        2.3 不同劑量葛根素對(duì)SCL-1細(xì)胞中p-PI3K、p-AKT表達(dá)的影響:20 μmol/L、40 μmol/L、80 μmol/L葛根素處理后,SCL-1細(xì)胞中p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖3。

        2.4 不同劑量葛根素對(duì)SCL-1細(xì)胞增殖、侵襲的影響:20 μmol/L、40 μmol/L、80 μmol/L葛根素處理后,SCL-1細(xì)胞的A490水平、侵襲數(shù)目均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖4。

        2.5 過(guò)表達(dá)PI3K對(duì)80 μmol/L葛根素抑制SCL-1細(xì)胞中p-PI3K、p-AKT表達(dá)的影響:與NC質(zhì)粒組比較,NC質(zhì)粒+80μmol/L葛根素組SCL-1細(xì)胞中p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與NC質(zhì)粒+80 μmol/L葛根素組比較,PI3K質(zhì)粒+80 μmol/L葛根素組SCL-1細(xì)胞中p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.6 LY294002對(duì)葛根素抑制SCL-1細(xì)胞增殖、侵襲的影響:與NC質(zhì)粒組比較,NC質(zhì)粒+80 μmol/L葛根素組SCL-1細(xì)胞的A490水平、侵襲數(shù)目降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與NC質(zhì)粒+80 μmol/L葛根素組比較,PI3K質(zhì)粒+80μmol/L葛根素組SCL-1細(xì)胞的A490水平、侵襲數(shù)目增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.7 葛根素對(duì)SCL-1細(xì)胞體內(nèi)成瘤能力的影響:與對(duì)照組比較,葛根素組移植瘤小鼠的移植瘤體積及質(zhì)量均明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.8 葛根素對(duì)移植瘤中p-PI3K、p-AKT表達(dá)的影響:與對(duì)照組比較,葛根素組移植瘤小鼠的移植瘤中p-PI3K、p-AKT的表達(dá)水平明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        3? 討論

        多數(shù)CSCC可以通過(guò)手術(shù)切除獲得根治、預(yù)后良好,但也有少部分CSCC患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[7-8],因此需要尋找有效的輔助治療手段以抑制CSCC細(xì)胞的增殖和侵襲。本研究將具有抗腫瘤作用的葛根素用于CSCC的治療,以PI3K/AKT信號(hào)通路為切入點(diǎn),通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究了葛根素的抗CSCC作用。

        PI3K/AKT信號(hào)通路是目前已知在多種惡性腫瘤發(fā)病及病理進(jìn)展中起重要作用的通路。PI3K和AKT是該通路中主要的信號(hào)分子,以磷酸化的形式發(fā)生級(jí)聯(lián)激活,進(jìn)而啟動(dòng)下游cyclinD1、c-myc、β-catenin等原癌基因表達(dá)并促進(jìn)癌細(xì)胞增殖及侵襲、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[9-10]。在食管鱗癌[3]、宮頸鱗癌[4]、頭頸部鱗癌[11]等鱗狀細(xì)胞癌的病灶內(nèi),p-PI3K、p-AKT的表達(dá)均明顯增加。本研究以正常皮膚組織為對(duì)照,檢測(cè)到CSCC組織中p-PI3K、p-AKT的表達(dá)明顯增加;以人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞株HaCaT為對(duì)照,檢測(cè)到三種CSCC細(xì)胞株中p-PI3K、p-AKT的表達(dá)明顯增加,表明PI3K/AKT通路的異常激活與CSCC的發(fā)病有關(guān)。

        在三種CSCC細(xì)胞株中,SCL-1細(xì)胞中p-PI3K、p-AKT表達(dá)增加最顯著,因此本研究繼續(xù)在該細(xì)胞株中觀察了葛根素的抗CSCC作用。鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)的研究證實(shí),葛根素對(duì)食管鱗癌細(xì)胞[6]、宮頸鱗癌細(xì)胞[12]的增殖、侵襲及細(xì)胞中PI3K/AKT通路的激活具有抑制作用。本研究將不同劑量的葛根素用于CSCC細(xì)胞株SCL-1的干預(yù),結(jié)果顯示葛根素顯著抑制SCL-1細(xì)胞中p-PI3K、p-AKT的表達(dá),同時(shí)也使細(xì)胞的增殖活力及侵襲數(shù)目降低,表明葛根素具有抗CSCC作用且這一作用可能與抑制PI3K/AKT通路激活有關(guān),與既往文獻(xiàn)在其他類(lèi)型鱗癌中觀察到的葛根素抗腫瘤作用及相關(guān)機(jī)制吻合。

        PI3K/AKT通路的激活在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到促增殖、促侵襲作用。已有國(guó)內(nèi)外相關(guān)的研究證實(shí),該通路的抑制劑LY294002顯著抑制多種鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖及侵襲[5,13-15]。本研究已經(jīng)證實(shí)葛根素抑制CSCC細(xì)胞增殖、侵襲及PI3K/AKT通路的激活,進(jìn)一步通過(guò)轉(zhuǎn)染質(zhì)粒、過(guò)表達(dá)PI3K的方式驗(yàn)證PI3K/AKT通路在葛根素抑制CSCC細(xì)胞增殖、侵襲中的作用,過(guò)表達(dá)PI3K后p-PI3K、p-AKT的表達(dá)均增加,同時(shí)葛根素抑制SCL-1細(xì)胞增殖及侵襲的作用明顯減弱,表明葛根素至少部分通過(guò)抑制PI3K/AKT通路抑制SCL-1細(xì)胞的增殖及侵襲。最后,本研究還通過(guò)移植瘤小鼠驗(yàn)證了葛根素抗CSCC的作用,皮下注射建立CSCC移植瘤模型后給予葛根素灌胃干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植瘤體積、質(zhì)量及p-PI3K、p-AKT的表達(dá)均降低,表明葛根素能夠抑制CSCC移植瘤的生長(zhǎng)及PI3K/AKT通路的激活。

        目前葛根素的臨床應(yīng)用主要集中在心血管疾病領(lǐng)域,葛根素注射液用于冠心病、心力衰竭的治療能夠改善血液流變學(xué)、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[16-17],但葛根素注射液在惡性腫瘤患者中的應(yīng)用尚缺乏臨床證據(jù)。盡管如此,本研究的上述細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)葛根素具有抗CSCC作用,在細(xì)胞水平葛根素顯著抑制CSCC細(xì)胞的增殖和侵襲,在動(dòng)物水平葛根素顯著抑制CSCC移植瘤的生長(zhǎng);同時(shí),葛根素顯著抑制CSCC細(xì)胞及移植瘤中PI3K/AKT通路的激活,這是葛根素發(fā)揮抗CSCC作用的分子機(jī)制之一。未來(lái),葛根素有望成為治療CSCC的備選藥物,但仍需更多的研究來(lái)將其推廣至臨床應(yīng)用。

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        [收稿日期]2021-03-03

        本文引用格式:段強(qiáng),馮群燕.葛根素對(duì)人皮膚鱗狀細(xì)胞癌中PI3K/AKT信號(hào)通路激活狀態(tài)的干預(yù)作用[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2022,31(4):105-109.

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