張琪琳，丁玉峰，戴 冰，舒亞民△

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430022；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430030；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310006）

全球每年約有1 000萬人死于肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%［1］。盡管已有分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑可延長晚期肺癌患者的生存時間，但其預(yù)后仍是所有癌癥中最不理想的［2］。含鉑雙藥化學(xué)藥物治療（簡稱化療）是無基因突變的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsqNSCLC）的公認(rèn)化療方案，但傳統(tǒng)化療的療效已進(jìn)入穩(wěn)定期，有效率僅為15%～40%［3-4］。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）促進(jìn)腫瘤血管生成，非小細(xì)胞肺癌中VEGF的表達(dá)量明顯增加［5-6］。貝伐珠單抗（Bev）屬人源化單克隆抗VEGF抗體，已在一線治療nsqNSCLC、腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌等癌癥中顯現(xiàn)出較好療效［7-8］。對于晚期NSCLC患者，鱗狀細(xì)胞癌和非鱗狀細(xì)胞癌的區(qū)別主要在于是否能使用基于培美曲塞（Pem）的化療［9］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指出，無基因突變的晚期nsqNSCLC患者一線治療，可選擇鉑基化療方案或在鉑基化療上聯(lián)合抗血管生成靶向藥物或選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。COMPASS［10］是一項晚期nsqNSCLC隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗，評估在經(jīng)卡鉑、Pem和Bev誘導(dǎo)治療后，Bev加或不加Pem作為維持治療的有效性和安全性。本研究中擬基于該臨床試驗，通過合適的決策模型與分析方法，探討晚期nsqNSCLC兩種維持治療方案的成本-效果，旨在為臨床用藥選擇提供一定參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料與治療方案

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥20歲；經(jīng)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證明為不能手術(shù)的局部晚期、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)nsqNSCLC；參考東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分標(biāo)準(zhǔn)，體力狀態(tài)（PS）評分為0～1分；血常規(guī)及肝、腎功能正常；在4個周期的誘導(dǎo)化療期間無進(jìn)展。

排除標(biāo)準(zhǔn)：具有鱗狀細(xì)胞癌組織學(xué)特征，咯血、嚴(yán)重高血壓或EGFR突變（第19外顯子缺失/第21外顯子點(diǎn)突變）；腦轉(zhuǎn)移。

數(shù)據(jù)選擇與分組：來源于一項納入599例患者的維持治療nsqNSCLC的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗（COMPASS）［10］，隨機(jī)將化療誘導(dǎo)期結(jié)束后的患者，按接近1∶1分為Bev組（298例）和Pem+Bev（Pem-Bev）組（301例）。

治療方案：患者經(jīng)4個周期的誘導(dǎo)期化療后，分兩組進(jìn)入維持治療階段，直到發(fā)生疾病進(jìn)展（PD）、死亡（Death）、不可接受的毒性反應(yīng)或撤回知情同意書。誘導(dǎo)期化療方案，卡鉑（A U C=6）+Pem（500 mg/m2）+Bev（15 mg/kg），第1天，每3周為1個化療周期。Bev方案，Bev（15 mg/kg，靜脈滴注，第1天）；Pem-Bev方案，Pem（500 mg/m2，靜脈滴注）+Bev（15 mg/kg，靜脈滴注），第1天；兩組均維持治療方案3個化療周期。由COMPASS試驗可知，Bev方案的中位維持治療時間為4個周期，Pem-Bev方案的中位維持治療時間為6個周期。

1.2 構(gòu)建Markov模型

采用TreeAge Pro 2019軟件建立Markov模型，對兩種維持治療方案進(jìn)行成本-效果分析（Markov狀態(tài)轉(zhuǎn)移見圖1，Markov模型見圖2）。根據(jù)nsqNSCLC患者疾病發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程，將疾病狀態(tài)歸為疾病無進(jìn)展（PFS）、PD、死亡3個狀態(tài)?；颊咭訮FS狀態(tài)進(jìn)入Markov模型，單周期內(nèi)僅能處于一種狀態(tài)，且根據(jù)狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率，隨機(jī)從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)移至另一種狀態(tài)，進(jìn)入PD狀態(tài)后不能重返PFS狀態(tài)，最終所有患者都將進(jìn)入吸收狀態(tài)，即死亡狀態(tài)，進(jìn)入死亡狀態(tài)不可逆。為使輸出結(jié)果更準(zhǔn)確，通過TreeAge軟件設(shè)置Init Rwd、Incr Rwd、Final Rwd函數(shù)表達(dá)式，來實現(xiàn)對成本和效果的半周期校正［11］。本研究中根據(jù)化療周期和nsqNSCLC生存率，將Markov周期設(shè)為1個月，模擬時間為10年。

1.3 健康效用值和轉(zhuǎn)移概率

因相關(guān)健康效用值未在COMPASS試驗中報道，本研究中健康效用值數(shù)據(jù)參考一項有關(guān)中國NSCLC患者生存質(zhì)量的調(diào)查［12-13］。經(jīng)估算得到PFS狀態(tài)效用值為0.804，當(dāng)疾病進(jìn)展到PD狀態(tài)時，效用值為0.321。效果通過質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）來表示，QALY=存活生命年數(shù)×對應(yīng)狀態(tài)下的健康效用值。通過COMPASS報道的Kaplan-Meier（K-M）曲線獲取動態(tài)轉(zhuǎn)移概率。首先，使用Get Data Graph Digitizer軟件讀取文獻(xiàn)中PFS和總生存期（OS）曲線，獲得原始基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，再通過R語言對PFS和OS生存曲線進(jìn)行Weibull模擬，模擬結(jié)果見圖3。可見，模擬曲線與該臨床試驗報道的生存曲線基本一致。計算各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率，轉(zhuǎn)移概率計算公式［14］：P（t）=1-exp［λ（t-u）γ-λtγ］，其中λ為尺度參數(shù)，γ為形狀參數(shù)，u表示模型循環(huán)周期，t表示模型周期的整數(shù)倍。nsqNSCLC患者生存曲線與臨床試驗報道的PFS和OS曲線模擬參數(shù)結(jié)果見表1。本研究中假設(shè)PFS狀態(tài)轉(zhuǎn)移至死亡狀態(tài)的概率等于自然死亡率，故使用2020年中國人群的自然死亡率作為PFS狀態(tài)到死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率［15］。

表1 Weibull模擬COMPASS臨床試驗中PFS和OS曲線參數(shù)值Tab.1 Weibull simulated parameters of PFS and OS profiles form COMPASS clinical trial

1.4 臨床結(jié)果和成本確定

基于COMPASS試驗結(jié)果［10］，Pem-Bev組與Bev組患者的中位OS分別為23.3個月與19.6個月［HR=0.87，95%CI（0.73，1.05），P=0.069］。Pem-Bev組與Bev組患者的中位PFS分別為5.7個月與4.0個月［HR=0.67，95%CI（0.57，0.79），P＜0.001］。Ⅲ級以上藥品不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、高血壓、白細(xì)胞降低和蛋白尿等。詳見表2。

從中國醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā)，以治療過程中的醫(yī)療費(fèi)用計算成本，主要包括藥品成本、預(yù)處理及補(bǔ)充治療成本、檢查費(fèi)用、管理費(fèi)用（住院費(fèi)、注射費(fèi)、化療藥物配置費(fèi)和護(hù)理費(fèi)等）、疾病進(jìn)展后治療成本、處理藥品不良反應(yīng)（Ⅲ級及以上）的成本等。相關(guān)費(fèi)用數(shù)據(jù)參考我院2020年收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者PD狀態(tài)治療方案，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率及相關(guān)治療方案通過COMPASS試驗獲得（見表2）。參考中國成年人平均體表面積（1.72 m2）和體質(zhì)量（65 kg）計算藥物使用劑量［16］。對成本及效用值均以3%的年貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)。

表2 單位成本及藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab.2 Unit cost and incidence of adverse drug reaction

1.5 成本-效果分析

采用成本-效果分析對Pem+Bev和Bev 2種治療方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價，評價指標(biāo)為增量成本-效果比（ICER），效果以QALY表示，ICER的計算公式：ICER=ΔC/ΔE，其中ΔC表示Pem+Bev方案多于Bev方案的成本，ΔE表示Pem+Bev方案多于Bev方案的QALY。將兩方案的ICER值與患者支付意愿（WTP）閾值進(jìn)行比較，以判斷是否具有經(jīng)濟(jì)性。世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦［17］在發(fā)展中國家ICER＜3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），表示具有成本-效果優(yōu)勢；ICER＞3倍人均GDP，表示不具有成本-效果優(yōu)勢。本研究中將WTP設(shè)為3倍人均GDP，參考2020年中國人均GDP為72 447.00元（數(shù)據(jù)來自國家統(tǒng)計局）［18］，故WTP為217 341.00元/QALY。

1.6 敏感性分析

為檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性，采用單因素敏感性和概率敏感性分析評估各參數(shù)對Markov模型結(jié)果的影響。單因素敏感性分析設(shè)定相關(guān)變量浮動區(qū)間為80%～120%，貼現(xiàn)率浮動區(qū)間為0%～8%，結(jié)果通過龍卷風(fēng)圖表示。概率敏感性分析評估所有參數(shù)對結(jié)果的影響，費(fèi)用服從Triangle分布，效用值服從Beta分布，Monte Carlo模擬運(yùn)行1 000次后，結(jié)果通過成本-效果可接受曲線及增量成本-效果比散點(diǎn)圖表示。

2 結(jié)果

2.1 成本-效果分析

本研究中Markov模型運(yùn)行10年，計算得到的成本和效果見表3。在設(shè)定的WTP（217 341.00元/QALY）下，ICER＞W(wǎng)TP，說明Pem-Bev方案相比Bev方案不具有成本-效果優(yōu)勢。

表3 成本-效果分析Tab.3 Results of the cost-effectiveness analysis

2.2 敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果以龍卷風(fēng)圖表示，由圖可知，Bev方案的PD狀態(tài)治療成本、Pem-Bev方案的PD狀態(tài)治療成本、Bev成本、PFS狀態(tài)效用值是對本研究中模型分析結(jié)果穩(wěn)定性影響最大的因素。固定其他參數(shù)不變，Bev方案的PD狀態(tài)治療成本從10 688.16元/月增至16 032.24元/月，ICER值則由1 031 659.25元/QALY降至92 353.51元/QALY；而Pem-Bev方案的PD狀態(tài)治療成本從9 699.64元/月增至14 549.46元/月，ICER值則由130 653.87元/QALY增至993 358.89元/QALY。當(dāng)Pem-Bev方案的Bev成本從12 315.2元/月增至18 472.8元/月，ICER值由364 062.96元/QALY增至759 854.67元/QALY；而當(dāng)Bev方案的Bev成本從11 700元/月增至17 550元/月，ICER值則由708 833.47元/QALY降至415 179.29元/QALY。當(dāng)PFS狀態(tài)效用值從0.643增至0.965，ICER值則由692 895.73元/QALY降至472 710.46元/QALY。當(dāng)Bev方案的PD狀態(tài)治療成本大于15 321.13元/月或Pem-Bev方案的PD狀態(tài)治療成本小于10 186.96元/月，會導(dǎo)致ICER＜WTP，此時Pem-Bev方案相比Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢。而Pem成本、貼現(xiàn)率、PD狀態(tài)效用值、藥品不良反應(yīng)治療成本、預(yù)處理成本和補(bǔ)充治療成本等對結(jié)果的穩(wěn)定性影響相對較小，且這些參數(shù)在變化范圍內(nèi)（±20%）都不會引起ICER＜WTP。詳見圖4（圖中，cPD2為Bev方案PD狀態(tài)成本，cPD1為Pem-Bev方案PD狀態(tài)治療成本，cBev1為Pem-Bev方案Bev成本，cBev2為Bev組Bev成本，uPFS為PFS狀態(tài)效用值，cPem為Pem成本，cAE1為Pem-Bev方案藥品不良反應(yīng)治療成本，cTest1為Pem-Bev方案檢查成本，cTest2為Bev方案檢查成本，uPD為PD狀態(tài)效用值，cAdministration1為Pem-Bev方案管理成本，cAdministration2為Bev方案管理成本，cPretreatment1為Pem-Bev方案預(yù)處理成本，cAE2為Bev組藥品不良反應(yīng)治療成本，cPretreatment2為Bev方案預(yù)處理成本，cSupplementation為補(bǔ)充治療成本，R為貼現(xiàn)率）。

概率敏感性分析結(jié)果通過成本-效果可接受曲線（見圖5）及增量-成本效果散點(diǎn)圖（見圖6）表示，當(dāng)WTP為217 341.00元/QALY，Pem-Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率為1.91%。當(dāng)WTP增至562 006.38元/QALY，Pem-Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率為50%，且隨著WTP逐漸增加，Pem-Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率越大。經(jīng)過1 000次Monte Carlo模擬，散點(diǎn)大部分落在WTP線上方，ICER值＞W(wǎng)TP（217 341.00元/QALY）的概率為98%。

3 討論

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的引入，野生型EGFR/ALK的nsqNSCLC治療標(biāo)準(zhǔn)正在發(fā)生改變，派姆單抗和阿替利珠單抗聯(lián)合鉑和Pem是一種很有前景的治療nsqNSCLC的化療方案［19-20］。但多項Ⅲ期 臨 床試驗［21-22］研究發(fā)現(xiàn)在卡鉑、Pem和Bev一線治療期間，無進(jìn)展生存期顯著延長，神經(jīng)性病變和脫發(fā)等藥品不良反應(yīng)減少。故2021年NCCN指南仍將鉑、Pem和Bev列為一線治療nsqNSCLC的選擇［23］，Bev聯(lián)合用藥是臨床實踐中最常見的化療方案。對于EGFR突變的nsqNSCLC患者，一線治療后采用EGFR-TKI維持治療效果顯著，而由COMPASS臨床試驗結(jié)果得知，卡鉑、Pem和Bev聯(lián)合化療方案誘導(dǎo)治療野生型EGFR的晚期nsqNSCLC患者，維持治療使用Pem+Bev對比單用Bev，能延長患者的PFS（1.7個月）和OS（3.7個月）。

臨床在選擇化療方案時，不僅要關(guān)注其安全性和有效性，還應(yīng)評估其經(jīng)濟(jì)性。Pem治療NSCLC療效好且安全，Pem治療NSCLC的經(jīng)濟(jì)性引起多位學(xué)者的關(guān)注。歐陽麗輝等［24］分析了Pem+最佳支持治療對比最佳支持治療維持治療nsqNSCLC的經(jīng)濟(jì)性，ICER值為431 421.54元/QALY＞W(wǎng)TP，Pem+最佳支持治療不具有成本-效果優(yōu)勢。SHI等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在無醫(yī)療援助的情況下，采用Pem維持治療NSCLC不劃算（ICER=$222 700/QALY）。本研究中發(fā)現(xiàn)，Pem+Bev方案相比Bev方案不具有成本-效果優(yōu)勢。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，各參數(shù)在浮動區(qū)間（±20%）不會引起成本-效果的改變，且疾病進(jìn)展后的治療費(fèi)用對成本-效果影響最大，故后續(xù)治療方案的選擇對維持治療方案是否具有成本-效果優(yōu)勢起重要作用，當(dāng)cPD1＜10 186.96元/月或cPD2＞15 321.13元/月，Pem+Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢。概率敏感性分析結(jié)果顯示，Pem+Bev方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率為1.91%，散點(diǎn)圖中幾乎所有散點(diǎn)均落在WTP上方。由于NCCN指南推薦PD-1/PD-L1和nab-紫杉醇等藥物用于NSCLC二線治療的價格較昂貴，導(dǎo)致后續(xù)治療的費(fèi)用相對較高，但降低Bev和Pem的價格依然對Pem+Bev方案在維持治療nsqNSCLC中具有積極意義。

本研究具有一定的局限性［26］，首先研究設(shè)計上是基于已發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)，而非循證證據(jù)等級更高的真實世界數(shù)據(jù)。其次，設(shè)置模型研究時限為10年，其生存數(shù)據(jù)是使用Weibull模擬臨床COMPASS試驗中的PFS和OS曲線并外推，雖相對靜態(tài)概率計算更科學(xué)，但仍可能存在不確定性。另外，由于中國各地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，GDP值為東部＞中部＞西部，一線城市＞二線城市＞三線城市，都可能使WTP閾值高于3倍人均GDP。這些因素均可能會限制本研究的適用性。

綜上，Pem+Bev方案相比Bev方案，不具有成本-效果優(yōu)勢。鑒于NSCLC在中國的高發(fā)病率，昂貴的價格是廣大患者的沉重負(fù)擔(dān)，本研究為探索相關(guān)化療藥物的合理醫(yī)保報銷比例，助力藥品發(fā)揮更大的社會效益，提供了一定參考。