羅 寰，趙 悅，陳苗苗，任占芬，楊金良，鄭學軍

（河北北方學院附屬第一醫(yī)院風濕免疫科，河北 張家口 075000）

結締組織病相關肺間質病（CTD-ILD）為結締組織病變侵犯機體的肺間質所致［1-2］，基本病理改變?yōu)榉螌嵸|、肺泡炎癥和間質纖維化，部分嚴重患者甚至出現(xiàn)呼吸功能衰竭而導致死亡，是結締組織病預后不良造成死亡或內臟損害的主要并發(fā)癥［3-4］。臨床治療多采用糖皮質激素類藥物，通過調節(jié)機體的免疫系統(tǒng)及發(fā)揮抗炎作用，但療效欠佳。環(huán)磷酰胺屬廣譜抗腫瘤藥物，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)其在CTD-ILD的治療中也具有良好作用。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力［5］，改善CTD-ILD患者的血氣指標，有效干預低氧血癥［6-7］。本研究中探討了波生坦聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療CTD-ILD的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：均符合《特發(fā)性肺間質纖維化診斷指南》中CTD-ILD的相關診斷標準［8］并經CT及胸部X線攝片檢查確診；均在我院住院；年齡18～75歲；急性發(fā)病期；依從性良好，能配合治療。本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號為K2020059），患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：并發(fā)其他肺部疾?。粐乐馗?、腎功能障礙；基礎資料、臨床檢查資料缺失或不完整；精神障礙；妊娠期或哺乳期。

脫落/剔除標準：中途因各種原因需終止治療和退出本研究；未嚴格按本研究治療方案接受藥物治療。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2019年6月至2020年4月收治的CTD-ILD患者160例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各80例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=80）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=80）

1.2 方法

兩組患者均給予注射用環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H14023686，規(guī)格為每支200 mg）15 mg/kg+氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每周1次。觀察組患者加服波生坦片（加拿大Patheon Inc.公司，進口藥品注冊證號H20170013，規(guī)格為每片125 mg），每次1片，每日2次。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標與療效判定標準［9］

觀察指標：1）血氣指標，采用多功能血氣分析儀監(jiān)測動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血氧飽和度（SaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。2）血清學指標，采集患者的空腹靜脈血約3 mL，采用全自動血沉儀檢測紅細胞沉降率（ESR），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法、以全波段多功能酶標儀檢測肺表面活性蛋白A（SP-A）、肺表面活性蛋白D（SP-D）水平，檢測試劑盒均購自美國先靈葆雅公司，操作步驟按儀器操作規(guī)程和試劑盒說明書要求進行。3）預后評分，采用國際通用的掃描積分法對患者的肺部征象進行高分辨率CT（HRCT）評分，主要征象包括網格影、實變影、結節(jié)影等，按征象的嚴重程度分別記為0～4分，分值越高表明CT征象越嚴重；采用簡明生活質量評價量表（SF-36）評估患者生活質量，包括36個小項，滿分100分，分值越高表明生活質量越好。

療效判定：呼吸功能恢復正常，血氣指標顯著改善，HRCT檢查顯示肺部病灶吸收＞80%為顯效，表觀癥狀和血氣指標有改善，HRCT檢查顯示肺部病灶吸收20%～80%為有效；癥狀指標無改善，HRCT檢查顯示肺部病灶吸收＜20%為無效。總有效=顯效+有效。

安全性：觀察治療期間患者不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=80］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=80］

表3 兩組患者血氣指標比較（±s，n=80）Tab.3 Comparison of blood gas indexes between the two groups（±s，n=80）

表3 兩組患者血氣指標比較（±s，n=80）Tab.3 Comparison of blood gas indexes between the two groups（±s，n=80）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4及表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜ 0.05（for Tab.3-5）.

組別觀察組對照組t值P值PaO2（k Pa）治療前7.09±2.78 6.81±2.65 0.625 0.515治療后13.98±3.65*11.54±3.23*4.478 0.000 Sa O2（%）治療前72.91±7.23 72.09±7.19 0.719 0.473治療后91.67±4.79*88.12±4.53*4.816 0.000 PaCO2（kPa）治療前6.23±2.09 6.76±2.76 1.369 0.173治療后3.09±1.19*4.23±1.45*5.436 0.000

表4 兩組患者血清學指標比較（±s，n=80）Tab.4 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，n=80）

表4 兩組患者血清學指標比較（±s，n=80）Tab.4 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，n=80）

組別觀察組對照組t值P值ESR（mm/h）治療前37.62±5.12 38.41±5.59 0.932 0.353治療后15.23±3.65*19.54±3.93*7.187 0.000 SP-A（ng/L）治療前122.31±13.29 123.45±14.12 0.526 0.600治療后67.59±7.89*74.21±8.03*5.260 0.000 SP-D（ng/L）治療前226.67±23.09 229.89±24.93 0.848 0.398治療后92.78±11.19*101.17±12.10*4.553 0.000

表6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n=80］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=80］

表5 兩組患者預后評分比較（±s，分，n=80）Tab.5 Comparison of prognosis scores between the two groups（±s，point，n=80）

表5 兩組患者預后評分比較（±s，分，n=80）Tab.5 Comparison of prognosis scores between the two groups（±s，point，n=80）

組別觀察組對照組t值P值HRCT評分治療前3.09±0.78 3.14±0.85 0.388 0.699治療后0.98±0.37*1.36±0.48*5.608 0.000 SF-36評分治療前53.97±6.27 55.09±6.69 1.093 0.276治療后81.78±7.87*77.18±7.62*3.756 0.000

3 討論

CTD-ILD的發(fā)病主要是由于機體的免疫功能損傷導致結締組織受損，并累及全身多個臟器，當這種損傷侵襲肺部組織主要是肺間質區(qū)域時，其會導致患者的肺組織和功能受損，出現(xiàn)相關性肺間質病。患者發(fā)病后表現(xiàn)為典型的呼吸系統(tǒng)癥狀，包括呼吸困難、肺部陰影、低氧血癥等，嚴重者可出現(xiàn)呼吸衰竭，是結締組織疾病中病死率最高的一類呼吸系統(tǒng)臟器并發(fā)癥［10］。既往多以糖皮質激素為主的基礎治療方法治療該病，但療效欠佳。環(huán)磷酰胺屬廣譜氮芥類抗腫瘤藥物，隨著適應證的不斷擴大，有研究表明其可改善或穩(wěn)定CTD-ILD患者的肺功能，發(fā)揮免疫抑制作用［11］。

本研究結果顯示，觀察組患者的臨床療效明顯提升，表明加用波生坦能進一步提高療效。波生坦可通過拮抗內皮素受體降低肺血管和全身血管阻力，從而降低肺動脈壓力［12］。同時，波生坦通過抑制內皮素受體，可減輕患者肺間質血管的內皮損傷，且可通過減少肺膠原沉積而減輕肺間質纖維化程度［13］。環(huán)磷酰胺為強效的免疫抑制劑，能抑制各種炎性細胞的增殖，非特異性地殺傷抗原敏感性小淋巴細胞，限制其轉化為免疫母細胞。環(huán)磷酰胺對B淋巴細胞的作用更顯著，對于受抗原刺激進入分裂時的B淋巴細胞和T淋巴細胞有相同作用，對體液免疫和細胞免疫均有抑制作用［14-15］。因此，兩藥聯(lián)用治療可有效抑制CTD-ILD患者機體的細胞免疫反應，進而改善各項臨床癥狀、呼吸功能和肺功能。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者的PaO2，SaO2，PaCO2水平均顯著改善，表明兩藥聯(lián)用可明顯改善CTD-ILD患者的肺通氣功能和低氧血癥。在CTD-ILD疾病的進展過程中，各種炎性反應會引起血液中的纖維蛋白原和免疫球蛋白成分增加等改變，進而導致ESR水平升高，而SP-A及SP-D均為肺表面復雜的活性脂蛋白，具有降低肺泡液氣平面的張力、防止呼氣末肺塌陷的作用，在CTD-ILD患者肺部呈高表達［16］。治療后觀察組患者的ESR，SP-A，SP-D水平均低于對照組，從分子學角度證實了兩藥聯(lián)用治療可顯著改善各項血清學標志物。觀察組HRCT評分明顯低于對照組，SF-36評分明顯高于對照組，表明兩藥聯(lián)用可改善患者的肺功能和呼吸功能，緩解呼吸困難癥狀，使肺部病灶逐漸吸收，患者的生活質量也隨之改善，且觀察組不良反應發(fā)生率未明顯升高。

綜上所述，波生坦聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療CTD-ILD，能顯著改善患者的血氣指標，降低血清學指標水平，顯著改善CT影像學表現(xiàn)和生活質量評分。