丁少波，梁淑貞，葉艮英，周國祥，列鎮(zhèn)邦

（廣東省東莞市人民醫(yī)院，廣東 東莞 523059）

截至2019年的數(shù)據(jù)顯示，我國心血管病患者數(shù)約3.30億，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者1 100萬，心血管病也是我國居民首要死亡原因，且患者數(shù)仍將快速增長［1］。雙抗血小板治療是冠狀動脈疾病治療的基礎(chǔ)［2］，而氯吡格雷是雙抗血小板治療的重要藥物之一。由于氯吡格雷主要經(jīng)CYP2C19等肝藥酶代謝生成活性代謝物［3］，臨床常用對CYP2C19影響相對較小的質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）泮托拉唑或雷貝拉唑來預(yù)防由雙抗血小板治療引起的胃腸道損傷及反應(yīng)。但雷貝拉唑?qū)YP2C19有一定抑制作用，且其代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚對CYP2C19的抑制作用更強(qiáng)［4］，故有研究表明，雷貝拉唑會顯著減弱氯吡格雷的抗血小板聚集作用［5］。前期研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用雷貝拉唑可明顯增加健康受試者氯吡格雷的暴露量并降低其活性代謝物的暴露量，且該藥物相互作用會受到C Y P2 C19基因多態(tài)性的影響［6］?；诖耍狙芯恐袑 YP2 C19基因多態(tài)性對雷貝拉唑和氯吡格雷藥物相互作用的影響，及其導(dǎo)致的雙抗血小板的療效與安全性差異進(jìn)行探討，為臨床個體化用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合歐洲心臟病協(xié)會（ESC）、中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會關(guān)于急性冠狀動脈綜合征（ACS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7-9］；年齡18～85歲且具有完全行為能力；近期未服用其他抗血小板聚集藥物、抗凝藥物及PPIs；依從性好，可按計劃堅持服藥且配合研究定期隨訪；無神經(jīng)系統(tǒng)、精神系統(tǒng)疾病且充分理解本研究內(nèi)容。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有氯吡格雷或阿司匹林禁忌證；嚴(yán)重感染；有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病或出血傾向；嚴(yán)重肝腎功能不全；存在胃腸道出血史或活動性消化性潰瘍；惡性腫瘤；長期服用非甾體類抗炎藥或糖皮質(zhì)激素；妊娠期或哺乳期；臨床資料不完整。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2019年10月至2021年5月收治的ACS患者600例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組和C組，各200例。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data in the three groups

1.2 方法

3組患者均口服負(fù)荷劑量硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲＜杭州＞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056410，批號為9A528，規(guī)格為每片75 mg）300 mg及阿司匹林腸溶片（Bayer Pharma AG，國藥準(zhǔn)字J20080078，批號為BJ47639，規(guī)格為每片100 mg）300 mg，并予硫酸氫氯吡格雷片每日75 mg及阿司匹林腸溶片每日100 mg維持治療。B組患者加服雷貝拉唑鈉腸溶片（山東新華制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080683，批號為1910132，規(guī)格為每片10 mg）每日10 mg，C組患者加服雷貝拉唑鈉腸溶片（晉城海斯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080125，批號為20191003，規(guī)格為每片20 mg）每日20 mg。3組患者均連續(xù)治療1年。

3組患者在入院后3 d內(nèi)各取肘靜脈血2～3 mL，采用測序反應(yīng)通用試劑盒（長沙三濟(jì)生物科技有限公司）、使用Q24 MDx型焦磷酸測序儀（德國凱杰公司生產(chǎn)）檢測CY P2C19基因型。完成檢測后按照Pharm GKB的代謝分型標(biāo)準(zhǔn)［10］進(jìn)行分組，基因型（*1/*1）為快代謝型（EM）組，基因型（*1/*2，*1/*3）為中間代謝型（IM）組，基因型（*2/*2，*2/*3，*3/*3）為慢代謝型（PM）組。

1.3 觀察指標(biāo)與安全性

觀察指標(biāo)：患者服藥7 d后，抽取空腹靜脈血4 mL，采用血栓彈力圖（TEG）法、使用TEG5000型血栓彈力圖分析儀（美國Haemoscope公司）檢測抗血小板指標(biāo)二磷酸腺苷（ADP）抑制率及二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板纖維蛋白凝塊強(qiáng)度（MA-ADP）。采用STA Compact Max型全自動凝血分析儀（法國Stago公司）檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）和纖維蛋白原（Fib）水平。

安全性：分別于患者出院1，3，6，12個月時通過門急診復(fù)診、再入院記錄及電話隨訪等記錄核實主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生情況，包括心源性死亡、心肌梗死、頑固性心肌缺血（復(fù)發(fā)心絞痛）、卒中和再次血運重建等。觀察患者治療期間胃腸道反應(yīng)，包括腹脹、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、胃腸潰瘍和胃腸炎等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。CYP2C19基因型通過χ2檢驗分析是否符合Hardy-Weinberg平衡定律；計量資料以表示，采用Shapiro-Wilk檢驗分析數(shù)據(jù)正態(tài)性，符合正態(tài)分布時多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較行Dunnett-t檢驗，兩組間比較行獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布時多組間比較行Kruskal-WallisH檢驗，兩組間比較行Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，多組間比較行χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni法校正檢驗水準(zhǔn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。3組患者中，3種基因型患者分布比例無顯著差異（P＞0.05）；與A組比較，B組、C組患者的ADP抑制率顯著降低，C組患者的MAADP顯著升高。EM患者中，與A組比較，B組、C組患者的ADP抑制率均顯著降低，C組患者的MA-ADP顯著升高（P＜0.05）；IM患者中，與A組比較，C組患者ADP抑制率顯著降低（P＜0.05）。3組患者的凝血指標(biāo)及MACE和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05）。

表2 3組患者基因型及代謝型分布情況［例（%）］Tab.2 Distribution of genotypes and metabolic types in the three groups［case（%）］

表4 不同代謝型的3組患者M(jìn)ACE及胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.4 Comparison of the incidence of MACE and gastrointestinal reactions of patients with different metabolic types in the three groups［case（%）］

3 討論

氯吡格雷作為一線抗血小板藥物廣泛用于心腦血管疾病，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗血小板治療是國內(nèi)外推薦的ACS標(biāo)準(zhǔn)治療方案［8-9，11］。有研究顯示，4%～30%的患者在服用常規(guī)劑量氯吡格雷時會出現(xiàn)氯吡格雷抵抗［12］，無法達(dá)到預(yù)期的抗血小板效果，而在亞洲人群中氯吡格雷抵抗的比例為20%～65%，故亞洲人群更需關(guān)注氯吡格雷抵抗問題［13-14］?；蚨鄳B(tài)性及藥物相互作用是導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的最主要原因［13，15-16］。氯吡格雷作為無活性前體藥物，僅約15%經(jīng)肝藥酶兩步氧化代謝生成活性硫醇代謝物，CYP2C19在其中發(fā)揮最關(guān)鍵的作用，CYP3A4次之［3］。在C Y P2C19的等位基因中，*2和*3功能缺失等位基因影響最強(qiáng)，而在亞洲人群中*2和*3等位基因頻率分別為29%～35%和2%～9%，遠(yuǎn)高于白種人［17］。納入9 685例患者的薈萃分析結(jié)果表明，攜帶1個和2個功能缺失等位基因的患者發(fā)生心源性死亡、心肌梗死或缺血性卒中復(fù)合事件的風(fēng)險比非攜帶者分別增加了55%和76%［18］。氯吡格雷與PPIs、他汀類藥物和鈣通道阻滯劑等聯(lián)用后發(fā)生藥物相互作用，繼而對氯吡格雷的藥物代謝動力學(xué)及藥物效應(yīng)學(xué)產(chǎn)生明顯影響，尤其是對CYP2C19有抑制作用的PPIs。其中，由于奧美拉唑?qū)YP2C19的抑制作用較明顯，已有大量文獻(xiàn)證實奧美拉唑可明顯抑制氯吡格雷的代謝活化，并導(dǎo)致其療效下降，MACE發(fā)生風(fēng)險增加。雖然國內(nèi)外均有研究報道雷貝拉唑?qū)β冗粮窭姿幬锎x動力學(xué)及療效的影響，但結(jié)果并不一致且多項研究結(jié)論相反，導(dǎo)致雷貝拉唑?qū)β冗粮窭椎挠绊懭源鏍幾h。有綜述表明，東亞人群的CY P2C19基因多態(tài)性是導(dǎo)致PPIs與氯吡格雷的相互作用存在爭議的主要原因［19］。此外，也有研究報道了CY P2C19基因多態(tài)性可對氯吡格雷與其他藥物的相互作用產(chǎn)生顯著影響［20-21］。因此，為探究雷貝拉唑?qū)β冗粮窭状x及療效的影響，以及CYP2C19基因多態(tài)性對該藥物相互作用的影響，觀察臨床結(jié)局的變化，本研究中納入600例ACS患者進(jìn)行了1年的隨訪。與此前雷貝拉唑聯(lián)合氯吡格雷的研究不同，本研究中納入的600例患者保證了各組PM患者的例數(shù)和比例的穩(wěn)定，以CY P2C19基因型分組探討了在不同C YP2 C19基因型患者中雷貝拉唑?qū)β冗粮窭椎挠绊懘嬖诓町悾瑫r設(shè)置了雷貝拉唑低劑量組和高劑量組進(jìn)一步驗證不同基因型的影響。

表3 不同代謝型的3組患者抗血小板及凝血指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of antiplatelet and coagulation indexes of patients with different metabolic types in the three groups（±s）

表3 不同代謝型的3組患者抗血小板及凝血指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of antiplatelet and coagulation indexes of patients with different metabolic types in the three groups（±s）

注：與A組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。Note：Compared with those in group A，*P＜0.05，**P＜ 0.01，***P＜0.001.

代謝型全部EM IM PM組別A組（n=200）B組（n=200）C組（n=200）A組（n=84）B組（n=78）C組（n=79）A組（n=89）B組（n=96）C組（n=99）A組（n=27）B組（n=26）C組（n=22）ADP抑制率（%）47.4±20.1 42.3±19.2*39.2±18.8***56.2±19.4 49.1±19.6*45.5±20.6**44.3±20.5 40.6±19.5 37.0±20.3*30.5±20.7 27.9±21.1 26.6±18.9 MA-ADP（mm）39.1±14.2 41.1±14.0 43.5±15.1**34.7±13.8 37.5±13.6 41.3±14.3**40.8±14.5 42.2±15.0 44.1±14.4 47.2±14.7 47.8±15.6 48.7±15.9 PT（s）13.4±1.0 13.2±0.9 13.2±1.1 13.5±1.1 13.3±0.8 13.2±1.0 13.3±1.0 13.2±0.8 13.1±1.1 13.4±1.1 13.1±1.0 13.1±0.9 APTT（s）38.5±4.1 38.0±4.2 37.7±3.9 38.6±4.0 38.3±3.7 37.8±4.1 38.3±3.9 37.7±4.1 37.6±3.9 38.8±3.7 38.2±3.9 37.8±3.8 Fib（g/L）3.67±0.94 3.67±0.79 3.70±0.87 3.70±0.99 3.69±0.88 3.74±0.94 3.68±0.88 3.66±0.97 3.70±0.81 3.57±0.93 3.65±0.89 3.59±0.96 TT（s）16.6±1.3 16.5±1.2 16.3±1.3 16.7±1.2 16.6±1.2 16.3±1.0 16.7±1.1 16.5±1.3 16.3±1.2 16.0±1.3 16.2±1.2 16.1±1.2

本課題組在前期研究中選擇了CY P2C193種代謝型的男性健康受試者各8例進(jìn)行了單劑量的隨機(jī)開放兩周期交叉試驗。結(jié)果顯示，EM受試者中聯(lián)用雷貝拉唑時，氯吡格雷及其活性代謝產(chǎn)物MP-H4的暴露量分別上升27%和下降28%；IM受試者聯(lián)用雷貝拉唑時，氯吡格雷及MP-H4的暴露量分別上升18%和下降16%；而在PM受試者中聯(lián)用雷貝拉唑時，氯吡格雷及MPH4的暴露量變化并不明顯［6］。本研究中，C Y P2C19基因多態(tài)性對氯吡格雷與雷貝拉唑藥物相互作用的影響與此前研究結(jié)果類似，CY P2C19EM患者的氯吡格雷代謝及抗血小板作用受到雷貝拉唑的影響最明顯，而CY P2C19PM患者聯(lián)用雷貝拉唑時的各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示在臨床合理使用氯吡格雷和雷貝拉唑時應(yīng)注意患者CYP2C19基因型的篩選。在CYP2C19EM患者中，聯(lián)用雷貝拉唑20 mg/d時MA-ADP明顯升高，ADP抑制率明顯降低，聯(lián)用雷貝拉唑10 mg/d時ADP抑制率明顯降低；在C Y P2C19IM患者中，僅在聯(lián)用雷貝拉唑20 mg/d時ADP抑制率明顯降低，聯(lián)用雷貝拉唑10 mg/d時各指標(biāo)變化已不明顯；而在CY P2C19PM患者中，無論是聯(lián)用雷貝拉唑20 mg/d還是10 mg/d時各項指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。值得注意的是，隨訪1年的MACE及胃腸道反應(yīng)的結(jié)果顯示，不同CY P2C19基因型的患者聯(lián)用雷貝拉唑時組內(nèi)MACE及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這表明CYP2 C19基因多態(tài)性對氯吡格雷及雷貝拉唑相互作用的影響并未導(dǎo)致不良臨床結(jié)局發(fā)生率的明顯變化，但仍有對CYP2C19EM患者影響更大的趨勢。另外，本研究中還存在PM患者例數(shù)過少，樣本人群國籍單一［22］等局限性，這些均導(dǎo)致該研究結(jié)果可能無法外推至其他人群。

綜上所述，本研究中顯示雷貝拉唑可明顯抑制氯吡格雷的代謝及抗血小板作用，且該抑制作用對CYP2C19EM患者影響最強(qiáng)，IM次之，PM最小，C YP2 C19基因多態(tài)性對氯吡格雷與雷貝拉唑的藥物相互作用有一定影響，該研究可為臨床合理聯(lián)用氯吡格雷與雷貝拉唑提供參考。