汪 靜，蘇 涌，馮麗娟，王鑫銘，許杜娟，△

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230022；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230022）

伏立康唑（VRZ）作為一線抗真菌藥物，廣泛用于血液系統(tǒng)疾病、免疫功能低下、器官移植患者等抗真菌感染的預(yù)防或治療［1］。VRZ的代謝呈非線性，其血藥濃度受生理病理、藥物相互作用等諸多因素影響。有研究表明，較低的血藥濃度會(huì)引起治療無(wú)效及真菌耐藥，而過(guò)高的濃度會(huì)導(dǎo)致毒副作用的發(fā)生［2-5］。為優(yōu)化療效和安全性，各國(guó)指南推薦使用VRZ的大多數(shù)患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），但關(guān)于是否需要開(kāi)展常規(guī)監(jiān)測(cè)仍存在爭(zhēng)議［6-7］。目前國(guó)內(nèi)外已有研究證實(shí)了VRZ的TDM對(duì)于重癥患者和血液病患者等人群的臨床意義［8-9］，但有關(guān)VRZ的TDM對(duì)呼吸科患者臨床結(jié)局影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少。目前關(guān)于VRZ-Cmin影響因素的報(bào)道較多，但在呼吸科患者中是否存在其他因素影響Cmin仍待進(jìn)一步探索。本研究中旨在回顧性分析TDM對(duì)呼吸科患者的實(shí)踐意義并探討VRZ-Cmin的影響因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，確診、臨床診斷、擬診為侵襲性真菌病（IFD）；使用VRZ治療≥3 d。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（P2021-02-16），患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期；同時(shí)使用其他抗真菌藥物；血藥濃度采血時(shí)間不合理；合并使用藥品說(shuō)明書明確禁止聯(lián)用的藥物（如卡馬西平、苯巴比妥、利福平等）；臨床資料不完整。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院呼吸科2019年7月至2021年5月患者收治的住院患者，均經(jīng)VRZ治療，包括伏立康唑片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183225，規(guī)格為每片0.2 g）及注射用伏立康唑（Pharmacia&Upjihn Company，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20181102，規(guī)格為每瓶含0.2 g）。給藥劑量參照藥品說(shuō)明書，口服制劑負(fù)荷劑量為200～400 mg，每12 h 1次；維持劑量為100～200 mg，每12 h 1次。注射劑負(fù)荷劑量為6 mg/kg，每12 h 1次；維持劑量為4 mg/kg，每12 h 1次。根據(jù)是否監(jiān)測(cè)Cmin將患者分為TDM組及非TDM組，TDM組患者在治療期間監(jiān)測(cè)Cmin，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥劑量。

1.2 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：利用醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、疾病診斷、用藥過(guò)程、臨床轉(zhuǎn)歸、藥品不良反應(yīng)（ADR）、用藥前的生化指標(biāo)［白蛋白（Alb）、總膽紅素（TBi L）、直接膽紅素（DBiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、肌酐（Cr）、預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）］、血藥濃度數(shù)據(jù)、血樣采集時(shí)間、血藥濃度同一采血時(shí)間點(diǎn)的臨床檢測(cè)指標(biāo)、血脂指標(biāo)及質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）使用類型。

療效判定［11］：痊愈，臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查4項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常；改善，臨床癥狀和（或）體征有所好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室和（或）病原學(xué)檢查指標(biāo)未完全恢復(fù)正常；無(wú)效，用藥72 h后病情無(wú)明顯改善或有所進(jìn)展。有效=痊愈+改善。

安全性：患者使用VRZ期間的肝毒性、神經(jīng)毒性、視覺(jué)損害、皮疹、電解質(zhì)及胃腸道異常等ADR發(fā)生情況。

1.3 血藥濃度測(cè)定

根據(jù)臨床治療需要，使用VRZ≥5 d（無(wú)負(fù)荷劑量）或≥3 d（給予負(fù)荷劑量）后，于清晨給藥前30 min采集患者血清［12］并采用高效液相色譜法測(cè)定穩(wěn)態(tài)Cmin［13］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；連續(xù)變量?jī)山M間比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素ANOVA檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。采用多元回歸分析法考察VRZ-Cmin的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

共納入385例患者，男250例，女135例；年齡18～98歲；體質(zhì)量32～98 kg；最常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病為慢性阻塞性肺?。–OPD）等肺部疾病、高血壓、實(shí)體惡性腫瘤等，IFD診斷分級(jí)中擬診患者占絕大多數(shù)（337例，87.53%）。兩組患者的基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

2.2 VRZ療效及ADR

TDM組的臨床有效率顯著高于非TDM組（P＜0.05），兩組ADR發(fā)生率無(wú)顯著差異（P＞0.05）。進(jìn)一步分析，非TDM組肝毒性發(fā)生率顯著高于TDM組（P＜0.05）；TDM組最常見(jiàn)的ADR為神經(jīng)毒性，發(fā)生率高于非TDM組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy and incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

2.3 血藥濃度與臨床療效及ADR間的關(guān)系

血藥濃度與臨床療效：TDM組92例患者中，73例有效，Cmin為（3.32±1.92）mg/L，顯著高于19例無(wú)效患者的Cmin為（1.68±1.25）mg/L（P=0.000）。

Cmin與ADR：TDM組92例患者中，14例發(fā)生ADR，Cmin為（4.80±2.50）mg/L，顯著高于未發(fā)生ADR患者的Cmin（2.79±1.70）mg/L（P=0.003）。

2.4 變量對(duì)VRZ-C min的影響

性別、年齡、體質(zhì)量及病理生理指標(biāo)：TDM組92例患者共監(jiān)測(cè)Cmin116例次，參考指南及文獻(xiàn)［4-5］，本研究中將目標(biāo)Cmin范圍設(shè)為1.0～5.5 mg/L，其中有89例次在目標(biāo)范圍內(nèi)。依據(jù)目標(biāo)范圍將TDM組患者分為3個(gè)亞組，1組Cmin＜1 mg/L（18例次）、2組1.0 mg/L≤Cmin≤5.5 mg/L（89例次）；3組Cmin＞5.5 mg/L（9例次）。3個(gè)亞組患者的性別、體質(zhì)量及TBiL，ALT，ALP水平無(wú)顯著差異，年齡及Alb，AST，hs-CRP水平有顯著差異，進(jìn)一步將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量與Cmin進(jìn)行多元回歸分析。結(jié)果顯示，患者的年齡、AST、hs-CRP為Cmin的重要預(yù)測(cè)因子。詳見(jiàn)表3、表4。

表3 各變量對(duì)VRZ-C min的影響Tab.3 Influence of various factors on VRZ-C mi n

表4 各自變量與VRZ-C min相關(guān)性的多元線性回歸分析Tab.4 Multiple linear regression analysis results of the correlation between each independent variable and VRZ-C mi n

血脂：參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南》（2016年修訂版）以總膽固醇（TC）5.2 mmol/L、三酰甘油（TG）1.7 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）3.4 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.0 mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)分亞組。結(jié)果顯示，TC，TG，LDL-C不同亞組間VRZ-Cmin差異顯著（P＜0.05），HDL-C亞組間VRZCmin差異不顯著（P＞0.05）。詳見(jiàn)圖1。

PPIs：TDM組患者共合并使用PPIs 79例次，Cmin中位值為2.67 mg/L。其中合并使用奧美拉唑8例次（10.13%），Cmin中位值為5.33 mg/L；合并使用泮托拉唑、雷貝拉唑分別為58例次（73.42%）及13例次（16.46%），Cmin中位值分別為2.58 mg/L及2.61 mg/L。Mann-Whitney檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，合并使用PPIs會(huì)顯著升高患者的VRZ-C min（P=0.048），且?jiàn)W美拉唑?qū)RZ-C min的升高有顯著影響（P=0.016）。

3 討論

本研究中評(píng)估了VRZ的TDM對(duì)呼吸科患者的意義，分析了Cmin與臨床療效和安全性的關(guān)系，并探究了Cmin的影響因素。結(jié)果顯示，VRZ的TDM能提升呼吸科患者的臨床有效率、降低肝毒性發(fā)生率，但TDM組ADR發(fā)生率略高于非TDM組（主要為神經(jīng)毒性）。這是由于VRZ神經(jīng)毒性主要發(fā)生在用藥早期，而參照《中國(guó)伏立康唑個(gè)體化用藥指南》規(guī)定TDM所需樣本需在患者血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后采集，臨床醫(yī)師常把TDM當(dāng)作判斷發(fā)生ADR的依據(jù)，導(dǎo)致TDM組部分患者在TDM前就已發(fā)生ADR，使結(jié)果產(chǎn)生偏倚。但目前已有較多的研究資料顯示，VRZ-Cmin與療效和安全性顯著相關(guān)［14-15］。本研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了此結(jié)論，因此建議使用TDM來(lái)實(shí)現(xiàn)VRZ增效減毒的作用。

本研究中發(fā)現(xiàn)，年齡、AST，hs-CRP，TC，TG，LDL-C以及合并使用PPIs是影響VRZ-Cmin的重要因素，其中隨著年齡的增長(zhǎng)VRZ-Cmin升高，可能是因?yàn)槔夏昊颊呒?xì)胞色素P450（CYP450）酶活性及CL降低，從而使VRZ代謝減慢，導(dǎo)致血藥濃度升高［16］。VRZ主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能損害會(huì)導(dǎo)致CYP450酶活性減弱，VRZ清除延遲。本研究中發(fā)現(xiàn)，AST對(duì)VRZ-Cmin產(chǎn)生顯著影響，未發(fā)現(xiàn)其他肝酶水平（TBiL，DBiL，ALT，ALP）與VRZ-Cmin的相關(guān)性，這與徐丙發(fā)等［17］的研究結(jié)論相同。hs-CRP是評(píng)估機(jī)體炎性程度的指標(biāo)，炎癥是VRZ過(guò)量的重要危險(xiǎn)因素，當(dāng)CRP升高，VRZ超過(guò)目標(biāo)濃度和發(fā)生毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加［18］。本研究中發(fā)現(xiàn)，hs-CRP升高，可導(dǎo)致更高水平的Cmin，與既往報(bào)道相符［19-20］。這可能是由于機(jī)體在感染或炎性狀態(tài)下CYP450酶活性下調(diào)，從而導(dǎo)致VRZ代謝減少。VRZ在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C19代謝，與酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑PPIs聯(lián)用時(shí)，會(huì)降低VRZ的代謝。本研究中發(fā)現(xiàn)，合并使用PPIs可明顯升高VRZ-Cmin，并且3種臨床常用PPIs對(duì)VRZ-Cmin的抑制程度不同，奧美拉唑的影響大于其他兩種PPIs，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論一致［21-22］。由于奧美拉唑?qū)RZ的抑制作用強(qiáng)，增加了VRZ-Cmin超過(guò)治療濃度的風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)先推薦使用對(duì)VRZ-Cmin影響較小的泮托拉唑或雷貝拉唑。但本研究中將奧美拉唑與VRZ合并使用仍有8例次，若兩者必須合用，建議適當(dāng)減量，并監(jiān)測(cè)VRZ-Cmin，確保臨床療效及安全性。

本研究中首次將血脂指標(biāo)納入研究，發(fā)現(xiàn)TC，TG，LDL-C水平與脂溶性藥物VRZ-Cmin有一定相關(guān)性。關(guān)于血脂對(duì)VRZ體內(nèi)代謝的影響機(jī)制尚不清楚。研究表明，高血脂可能引起親脂性藥物在血漿內(nèi)重新分布及體內(nèi)組織再分布，減少親脂性藥物血漿游離成分，并且藥物的油水分配系數(shù)越大，血清藥物濃度可能下降越多，已有學(xué)者證實(shí)了血脂水平對(duì)脂溶性藥物奧氮平血藥濃度的影響［23］。本研究結(jié)果顯示，TC，TG，LDL-C與VRZCmin存在負(fù)相關(guān)，與WU等［24］的結(jié)論相反。這可能與患者的基因型及VRZ的治療過(guò)程有關(guān)，因此關(guān)于血脂對(duì)VRZ-Cmin的影響有待進(jìn)一步探索。本研究存在一定局限性，如未將其他特殊人群（如實(shí)體器官移植患者、血液科患者等）納入研究且未評(píng)估基因多態(tài)性對(duì)結(jié)果的影響等，后期將增加樣本量并結(jié)合患者的基因型繼續(xù)研究。

綜上所述，VRZ的TDM能提高呼吸科患者的臨床療效，降低與VRZ密切相關(guān)的肝毒性的發(fā)生率，年齡和AST，hs-CRP，TC，TG，LDL-C水平及是否合用PPIs是影響VRZ-Cmin的重要因素。因此，在臨床應(yīng)用中有必要進(jìn)行TDM，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果制訂個(gè)體化給藥方案，以改善臨床結(jié)局。