張?chǎng)?張曉峰 徐西林 李小冬 李志剛 王政春 張寧

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040 2.黑龍江省中醫(yī)藥管理局，黑龍江 哈爾濱 150040 3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040

骨質(zhì)疏松癥是一種成因復(fù)雜的慢性代謝性骨病，其特征是骨組織微結(jié)構(gòu)的惡化、骨量減少，導(dǎo)致骨的脆性增加和骨折的易感性[1]。根據(jù)國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)的最新統(tǒng)計(jì)[2]，目前在世界范圍內(nèi)骨質(zhì)疏松癥的患者大約有2億多人。骨質(zhì)疏松癥是一種無(wú)聲的疾病，在骨折發(fā)生前癥狀并不明顯，到骨折發(fā)生時(shí)就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的繼發(fā)健康問(wèn)題，甚至死亡[3]，給患者及其家庭乃至社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)，逐漸成為一個(gè)社會(huì)性問(wèn)題。

骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥多見(jiàn)于老年人和絕經(jīng)后婦女，而繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最常見(jiàn)的病因之一則是糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)的使用[4]。使用GC治療疾病的同時(shí)其對(duì)骨骼的不良反應(yīng)與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)[5]，雖然人們對(duì)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP)的認(rèn)識(shí)有所增加，但仍然還有很多機(jī)制尚未闡明[6]。H型血管的概念及其成骨成血管作用的提出為GIOP發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的方向。GC通過(guò)抑制調(diào)控H型血管形成的因素[7]如血小板衍生生長(zhǎng)因子BB (PDGF-BB)、軸突導(dǎo)向分子(SLIT3)、缺氧誘導(dǎo)因子1-α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以及Notch信號(hào)通路等，抑制其成骨成血管作用而導(dǎo)致GIOP。故本文將GC抑制H型血管形成進(jìn)而抑制其成骨成血管作用最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的可能機(jī)制系統(tǒng)綜述如下。

1 H型血管的成骨成血管偶聯(lián)作用

2014年Kusumbe等[7]提出一種新的與成骨相關(guān)的毛細(xì)血管亞型——H型血管，其主要表現(xiàn)為干骺端柱狀管、弓形和內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞CD31(也稱為PECAM1)和Emcn強(qiáng)陽(yáng)性，因此將H型血管定義為CD31和內(nèi)源性黏蛋白的高表達(dá)(CD31hiEmcnhi)，其位于干骺端生長(zhǎng)板以及骨干骨膜和骨內(nèi)膜附近，被證實(shí)具有誘導(dǎo)骨形成的能力，在成骨和成血管偶聯(lián)過(guò)程中的作用至關(guān)重要[8]。

H型血管概念的提出將調(diào)控骨代謝的“二元”調(diào)控理論(成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞)發(fā)展豐富為“三元”調(diào)控理論(新生血管-成骨細(xì)胞-破骨細(xì)胞)[9]。H型血管是骨內(nèi)特殊亞型，被表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Osterix+(一種有效的骨形成啟動(dòng)子，可分化為成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞)的骨祖細(xì)胞密集包圍。H型血管可以通過(guò)產(chǎn)生刺激骨髓中骨祖細(xì)胞增殖和分化的因子，積極地指導(dǎo)骨形成[10-11]。并且H型血管可以調(diào)節(jié)骨骼的血管密度，維持存在于骨骼血管周圍的骨祖細(xì)胞的活性，促進(jìn)血管新生和骨形成。此外，H 型血管是骨再生重要的調(diào)控因素，具有調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化促進(jìn)骨形成的功能。骨骼特有的H 型血管將調(diào)節(jié)長(zhǎng)骨生長(zhǎng)、骨骼動(dòng)態(tài)平衡的血管生成過(guò)程和H 型微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管因子的過(guò)程聯(lián)系起來(lái)，這種骨生成和骨血管生成之間在時(shí)間與空間上的密切關(guān)系被稱為“成骨成血管偶聯(lián)”[12]，是骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素之一。Zhu等[13]認(rèn)為H型內(nèi)皮細(xì)胞支持骨成熟和再生，為接近特殊亞型血管的骨祖細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，維持骨祖細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和骨的發(fā)育。

目前已知調(diào)控H型血管形成的因素包括[7]PDGF-BB、SLIT3、HIF-1α、VEGF、Notch信號(hào)通路以及其他潛在的因素等。正向刺激這些因素就可能促進(jìn)H型血管的形成。反之，抑制這些因素就可能抑制H型血管形成，使其成骨成血管偶聯(lián)作用被限制，導(dǎo)致血管和骨生成減少，影響正常的骨代謝平衡而誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。

2 GC抑制H型血管的生成

GC能夠抑制H型血管生成，抑制其成骨成血管偶聯(lián)作用。Peng等[14]發(fā)現(xiàn)GC處理小鼠股骨遠(yuǎn)端時(shí)，H型血管受到顯著抑制，隨著時(shí)間的推移這種抑制作用更加明顯。GC首先損害H型血管成熟，并在長(zhǎng)期暴露后損害血管生成。通過(guò)CD31hiEmcnhi血管長(zhǎng)度的量化發(fā)現(xiàn)，H型血管在GC處理后第2、4和6周分別減少51%、21%和42%，延長(zhǎng)GC給藥時(shí)間H型血管的生成被抑制的更為嚴(yán)重。此外，與對(duì)照組相比，GC使H型血管周圍表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Osterix+的骨祖細(xì)胞數(shù)量明顯減少。H型血管與Osterix+骨祖細(xì)胞的緊密結(jié)合使血管生成與骨生成緊密結(jié)合，而GC破壞了H型血管的穩(wěn)定和成熟，抑制骨血管生成，導(dǎo)致骨形成減弱，與GIOP的發(fā)病密切相關(guān)。

至今已經(jīng)確定了幾個(gè)因素可以調(diào)節(jié)H型血管的形成和成骨[14]：破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管聚集和穩(wěn)定的因子，如PDGF-BB和SLIT3[9-10]等；ECs分泌的促進(jìn)血管聚集、穩(wěn)定和骨形成的因子，如HIF-1α、VEGF和Notch等。GC對(duì)H型血管的抑制作用已經(jīng)明確，但是其具體機(jī)制尚未進(jìn)行系統(tǒng)闡述，故本文第三部分從GC對(duì)調(diào)控H型血管形成因素的影響來(lái)闡述GC對(duì)H型血管生成的抑制作用。

3 GC對(duì)調(diào)控H型血管形成因素的影響

3.1 GC對(duì)PDGF-BB的影響

Xie等[9]發(fā)現(xiàn)CD31hiEmcnhi血管亞型(H型血管)的形成能夠被破骨前體細(xì)胞(POC)分泌的PDGF-BB誘導(dǎo)。POC是旁分泌PDGF-BB的主要來(lái)源，在骨建模和重構(gòu)過(guò)程中，PDGF-BB招募內(nèi)皮細(xì)胞形成H型血管，刺激1-磷酸鞘氨醇(S1P，鞘氨醇激酶1磷酸化的產(chǎn)物)的分泌，繼而刺激成骨細(xì)胞的分化和功能表達(dá)，促進(jìn)骨形成，最終將骨膜環(huán)境中的血管生成與骨形成結(jié)合。

TRAP+細(xì)胞系中PDGF-BB的缺失會(huì)削弱其對(duì)H型血管形成的誘導(dǎo)作用，干擾血管生成與骨形成的耦合，減少骨髓和骨膜中的血管生成，從而減少骨形成[15]。Yang等[16]發(fā)現(xiàn)潑尼松龍給藥后的小鼠初級(jí)和次級(jí)松質(zhì)骨內(nèi)的H型內(nèi)皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞的數(shù)量均減少。Peng等[17]研究發(fā)現(xiàn)，GC暴露小鼠與對(duì)照組小鼠相比，PDGF-BB陽(yáng)性的TRAP+細(xì)胞百分比在GC暴露2周時(shí)開(kāi)始下降，在4周和6周時(shí)進(jìn)一步下降。Jia等[18]認(rèn)為過(guò)量的GC會(huì)抑制破骨細(xì)胞生成，不僅降低了POC的數(shù)量，而且降低了PDGF-BB的轉(zhuǎn)錄，提示GC可能通過(guò)抑制破骨-血管生成耦合因子而影響血管生成。Chung等[19]和Chow等[20]認(rèn)為NF-kB信號(hào)通路與PDGF-BB的產(chǎn)生有關(guān)，是誘導(dǎo)PDGF-BB表達(dá)的必要條件。GC與胞漿中的GC受體(GR)結(jié)合，形成GC/GR復(fù)合體并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。由于GC/GR的反抑制作用可由NF-kB或激活蛋白1 (AP-1)介導(dǎo)[21]，因此，GR/NF-kB信號(hào)通路可能是GC抑制PDGF-BB的潛在機(jī)制。過(guò)量的潑尼松龍顯著降低核因子NF-kB (P65)與Pdgfb啟動(dòng)子的結(jié)合和PDGF-BB的合成。POC是PDGF-BB形成內(nèi)皮血管的主要來(lái)源，而PDGF-BB的合成被GR/NF-kB反抑制，則會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致H型血管的形成被抑制。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了一些化合物對(duì)PDGF-BB的合成有積極作用，進(jìn)而促進(jìn)H型血管的生成。這些化合物可以用來(lái)改善GC對(duì)PDGF-BB合成及H型血管生成的抑制作用，達(dá)到促進(jìn)H型血管和骨生成治療GIOP的目的，但距離臨床應(yīng)用還有待研究。如：核苷(Nuciferine，一種天然來(lái)源的生物活性化合物)[22]通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶保存TRAP+破骨細(xì)胞，減少多核破骨細(xì)胞的形成，使PDGF-BB 的濃度和H 型血管的數(shù)量增加。Harmine(一種β-卡波林生物堿)[23]可以增強(qiáng)POC分泌PDGF-BB，誘導(dǎo)H型血管的形成。Erk抑制劑NSC-87877[24]可以阻止POC分化為成熟的破骨細(xì)胞并增加PDGF-BB的產(chǎn)生，誘導(dǎo)H型血管的形成。此外，GIT1、卵磷脂以及駱駝蓬堿(一種β-Caroline 生物堿)都可以通過(guò)直接或間接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞以調(diào)控PDGF-BB的生成促進(jìn)H型血管的成骨成血管偶聯(lián)作用。

3.2 GC對(duì)HIF-1α、VEGF的影響

在血管生成-成骨耦合的過(guò)程中，HIF-1α及其靶基因VEGF是關(guān)鍵的調(diào)控因子。HIF-1α受缺氧信號(hào)調(diào)控，機(jī)體缺氧時(shí)，HIF-1α表達(dá)增加，使促血管生長(zhǎng)因子以及VEGF的表達(dá)增加，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖促進(jìn)血管生成[25-27]。H型血管內(nèi)皮細(xì)胞和骨祖細(xì)胞增殖與HIF-1α的表達(dá)水平呈正相關(guān)。另外，HIF-1α信號(hào)調(diào)控 Gli1+細(xì)胞也影響H型血管形成[28]。MSC亞群Gli1+細(xì)胞與H型血管形成耦合并調(diào)節(jié)H型血管生成。在骨缺損或骨折愈合早期，愈合區(qū) Gli1+細(xì)胞明顯上調(diào)并引導(dǎo)H型血管形成。另一方面，VEGF作為HIF-1α的靶向基因，由HIF-1α直接調(diào)控，是最具特征的促血管生成因子，對(duì)血管生成有著不可替代的作用[29]。

HIF-1α在調(diào)節(jié)H型血管和骨形成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，當(dāng)HIF-1α的表達(dá)被抑制時(shí)H 型血管及骨形成同樣被抑制。Weinstein等[30]證明GC過(guò)量可抑制HIF-1α和VEGF的表達(dá)，影響血管體積和表面積。HIF-1α和VEGF的下調(diào)使特定H型血管亞型對(duì)骨細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)和氧供應(yīng)減少，影響其成血管成骨偶聯(lián)作用。Hata等[31]認(rèn)為地塞米松對(duì)HIF-1α和HIF-1α-DNA結(jié)合活性均有明顯抑制作用，并降低低氧和TNF-α依賴性誘導(dǎo)的透明細(xì)胞VEGF的表達(dá)。Lim等[32]認(rèn)為GC誘導(dǎo)亮氨酸鏈(GILZ)的表達(dá)，而GILZ抑制缺氧誘導(dǎo)的COX-2和HIF-1α的表達(dá)。地塞米松上調(diào)GILZ的表達(dá)不僅抑制了缺氧誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)，而且抑制HIF-1α的表達(dá)阻斷了HIF-1通路。另一方面，GC抑制COX-2的表達(dá)，抑制了前列腺素E2 (PGE2)的產(chǎn)生。而PGE2是促進(jìn)VEGF合成的關(guān)鍵物質(zhì)，當(dāng)PGE2的生成被抑制時(shí)VEGF的合成也被抑制[33-34]。因此，GC使HIF-1α及VEGF的表達(dá)均被抑制，阻礙了H型血管的生成，其成骨成血管偶聯(lián)的作用難以發(fā)揮而導(dǎo)致GIOP。

Whitaker等[35]發(fā)現(xiàn)甲磺酸去鐵胺(DFM)可以抑制脯氨酰-4-羥化酶對(duì)HIF-1α的降解，維持體內(nèi)HIF-1α的水平，對(duì)H型血管生成有間接的促進(jìn)作用。Gao等[36]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪局部給藥通過(guò)AMPK-mTORC-HIF-1α信號(hào)通路直接誘導(dǎo)衰老小鼠H型血管形成及改善骨穩(wěn)態(tài)；Yang等[37]研究發(fā)現(xiàn)miR-497～195通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)皮Notch和HIF-1α活性誘導(dǎo)H型血管形成。Peng等[38]研究結(jié)果表明缺氧模擬劑二甲基草酰甘氨酸激活了HIF-1α信號(hào)通路，進(jìn)一步激活了Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，并增強(qiáng)了MSC成骨分化，促進(jìn)血管生成和成骨作用。這些藥物及信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)對(duì)調(diào)控H型血管生成有重要意義，將來(lái)有可能是臨床治療GIOP新的藥物靶點(diǎn)。

3.3 GC對(duì)SLIT3的影響

SLIT3的主要來(lái)源仍有爭(zhēng)議，骨髓微環(huán)境中可能存在多種來(lái)源的SLIT3。成熟的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞均可分泌SLIT3[7]。成骨細(xì)胞來(lái)源的SLIT3是誘導(dǎo)H型血管和骨形成強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)因子，可以間接增加H型血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，是促進(jìn)H型血管和骨形成的重要因素[15,39]。SLIT3基因缺失時(shí)骨骼H型血管內(nèi)皮細(xì)胞減少，成骨細(xì)胞活性降低，骨形成減弱。

GC對(duì)SLIT3有無(wú)直接抑制作用繼而抑制H型血管的成骨成血管偶聯(lián)作用尚不明確。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞均可分泌SLIT3，根據(jù)GC影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化的作用，有充分理由提出假設(shè)：GC通過(guò)抑制成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化而抑制SLIT3的分泌，阻礙了H型血管的形成。但是該假設(shè)需要相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。GC對(duì)成骨細(xì)胞信號(hào)通路：如過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ2 (PPARγ2)、kruppel樣因子15 (KLF15)、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-α(C/EBPα)、脂肪細(xì)胞蛋白2 (aP2)和典型WNT信號(hào)通路等，有幾種直接影響[40-41]：GC上調(diào)PPARγ2、KLF15、C/EBPα和aP2導(dǎo)致多能前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞而不是成骨細(xì)胞分化，減少了成骨細(xì)胞數(shù)量。并且，高于生理劑量的GC不僅導(dǎo)致成骨細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)喪失和凋亡增加[42]，也會(huì)抑制破骨細(xì)胞生成[20,43-44]。GC雖然可以提高破骨細(xì)胞的壽命，但是卻會(huì)使破骨細(xì)胞的骨架被破壞，導(dǎo)致破骨細(xì)胞的活性降低而影響其分泌SLIT 3。

直接注射SLIT 3的重組片段-LRRD 2，可以通過(guò)提高SLIT 3的表達(dá)進(jìn)而調(diào)控H型血管的生成[7]。此外，對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的生成及活性進(jìn)行靶向調(diào)控促進(jìn)SLIT3的表達(dá)也有可能成為調(diào)控H型血管生成的有效途徑，但是仍需進(jìn)一步研究。

3.4 GC對(duì)Notch信號(hào)通路的影響

Notch信號(hào)通路對(duì)血管發(fā)育和重構(gòu)有重要的調(diào)節(jié)作用，其在成骨成血管偶聯(lián)中的重要作用也被Ramasamy等[11]證實(shí)。Notch 信號(hào)通路在體內(nèi)骨骼系統(tǒng)成骨和血管生成過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[45]，也是調(diào)控MSC向成骨細(xì)胞分化的重要機(jī)制。Notch信號(hào)除了通過(guò)VEGF受體調(diào)節(jié)血管生成之外[46]，還作用于H 亞型血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其增殖并分泌形態(tài)蛋白拮抗劑(Noggin)。Noggin能促進(jìn)骨祖細(xì)胞的增殖、分化以及軟骨細(xì)胞的成熟、肥大。骨祖細(xì)胞和軟骨細(xì)胞均可分泌大量的VEGF誘導(dǎo)血管出芽，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的成熟和血管形成。當(dāng)Notch 信號(hào)增強(qiáng)時(shí)，H型血管、Runx+骨祖細(xì)胞的數(shù)量以及Noggin的分泌隨之增加。反之，在Notch 信號(hào)減弱時(shí)，H型血管、Runx+骨祖細(xì)胞的數(shù)量以及Noggin的分泌也隨之減少。因此，Notch 信號(hào)通路在連接H 型血管內(nèi)皮細(xì)胞和成骨作用之間有著關(guān)鍵作用[46]。

任廣軍等[47]發(fā)現(xiàn)，Notch 受體和配體突變的小鼠骨內(nèi)血管構(gòu)建和軟骨細(xì)胞會(huì)發(fā)生異常。這些模型小鼠還會(huì)出現(xiàn)骨生成減少，骨小梁減少以及骨量缺失等變化。MSC的成骨分化可以被Notch 信號(hào)通絡(luò)所激活，但是細(xì)胞內(nèi)成骨相關(guān)基因的表達(dá)在Notch 信號(hào)通路被阻斷后也隨之減弱[48]。徐瑩等[45]則通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了GC對(duì)Notch 信號(hào)通路的表達(dá)具有明顯的抑制作用。Notch 信號(hào)通路被抑制后，其連接H型血管內(nèi)皮細(xì)胞和成骨分化的關(guān)鍵作用難以發(fā)揮而成為GIOP發(fā)生的潛在機(jī)制之一。

Notch信號(hào)可以被血流調(diào)節(jié)，H型血管直徑小，血流速度高，可刺激Notch信號(hào)的表達(dá)，而血流減少會(huì)降低對(duì)Notch信號(hào)的刺激使其表達(dá)降低，導(dǎo)致骨體積減少和血管生成缺陷[49]。以該理論作為基礎(chǔ)，可以通過(guò)探討GC對(duì)血流的影響從另一方面間接證明GC對(duì)notch信號(hào)的影響。GC導(dǎo)致骨內(nèi)壓升高、脂肪栓塞、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血液高凝狀態(tài)；誘導(dǎo)BMSC向脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨內(nèi)脂肪堆積，造成髓內(nèi)血竇、毛細(xì)血管及靜脈受壓使血流受阻，引發(fā)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致組織血流減少[50]，血流速度減慢等。據(jù)此，可以科學(xué)地提出假設(shè)：GC導(dǎo)致血流減少和血流速度減慢等可能是導(dǎo)致notch信號(hào)減弱的另一原因。但該假設(shè)能否成立以及與GIOP的發(fā)病是否相關(guān)還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

3.5 GC對(duì)其他影響H型血管形成潛在因素的影響

除了上述影響H型血管生成的因素外，還有一些潛在的因素對(duì)H型血管的生成有一定的影響。如糖原合成激酶3β(GSK-3β)通過(guò)其激酶活性作用，參與 Wnt信號(hào)通路，對(duì)成骨成血管進(jìn)行調(diào)節(jié)[51]；H型血管通過(guò)RANKL-RANK信號(hào)支持血管相關(guān)破骨細(xì)胞，而RANKL-RANK信號(hào)反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)H型血管的吻合[7]；此外，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)，調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)或退行，從H型ECs中釋放出來(lái)的MMP-9對(duì)于骨縱向生長(zhǎng)過(guò)程中軟骨的吸收至關(guān)重要。已經(jīng)可以明確的是GC可以抑制Wnt信號(hào)通路抑制GSK-3β對(duì)H型血管形成的促進(jìn)作用而抑制H型血管的形成。但是，GC對(duì)上述其他可以調(diào)控H型血管形成因素的影響以及這些因素與GIOP的發(fā)病是否有關(guān)還需要進(jìn)一步研究來(lái)明確。

4 GC抑制H型血管與骨質(zhì)疏松癥

生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)的骨形成與骨吸收處于微妙的動(dòng)態(tài)平衡中，而骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生則是由于多種原因削弱了骨形成，增加了骨吸收，使骨形成與骨吸收的代謝失衡[52]。本文第一部分詳述了H型血管在血管和骨生成中的重要作用；第二部分說(shuō)明了GC抑制H型血管的形成；第三部分詳述了與GC抑制H型血管形成相關(guān)的可能機(jī)制。將第一、二部分和第三部分結(jié)合起來(lái)，可以得出GC抑制H型血管形成，抑制其成骨成血管偶聯(lián)作用，使血管和骨生成減少，破壞骨代謝平衡導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的結(jié)論。見(jiàn)圖1。

圖1 GC影響H血管導(dǎo)致GIOP發(fā)病的機(jī)制Fig.1 The mechanism of GC affecting H-type vessels leading to GIOP

H型血管調(diào)控的血管生成與成骨耦合對(duì)骨穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。Nakashima等[53]認(rèn)為H型內(nèi)皮細(xì)胞可能有利于骨質(zhì)疏松癥的治療。但是當(dāng)H型內(nèi)皮細(xì)胞被抑制時(shí)，其成骨成血管偶聯(lián)的作用難以發(fā)揮，隨之導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。因此，GC對(duì)H型內(nèi)皮細(xì)胞的抑制可能是GIOP發(fā)生的重要機(jī)制。王亮等[54]發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松組患者的 H 型血管 CD31和 EMCN染色陽(yáng)性極弱，且其H型血管分布呈點(diǎn)狀、竇狀，明顯較正常組稀疏、凌亂。骨質(zhì)疏松組患者骨切片中H 型血管的面積與總血管面積的比值較對(duì)照組明顯降低。這些結(jié)果均能表明 H 型血管的面積與骨密度存在著密切關(guān)系，也進(jìn)一步證明了 H 型血管的生成被抑制與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病有著重要聯(lián)系。Kusumbe等[7]和Xie等[9]還發(fā)現(xiàn)，H 型血管與骨代謝之間存在著密切聯(lián)系，即“偶聯(lián)關(guān)系”。H 型血管減少后會(huì)使骨形成與骨吸收的代謝失衡，導(dǎo)致骨量下降，繼而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥，這被認(rèn)為是對(duì)以往“骨量變化與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡、鈣丟失、維生素 D 減少相關(guān)”等骨質(zhì)疏松發(fā)病理論的重大補(bǔ)充[55]。Wang等[56]報(bào)道，H型血管的豐度是老年人和骨質(zhì)減少患者骨丟失的一個(gè)重要指標(biāo)[13]。骨質(zhì)疏松癥患者H型血管被骨祖細(xì)胞包圍，數(shù)量減少，這些發(fā)現(xiàn)具有直接的臨床意義。H型血管的豐度是骨丟失的早期標(biāo)志，是通過(guò)誘導(dǎo)H型血管改善骨質(zhì)量的潛在靶點(diǎn)。GC抑制了H型血管的形成，其成骨成血管偶聯(lián)作用被削弱，骨生成減弱，骨代謝的平衡被破壞，造成骨量丟失，最終誘發(fā)GIOP。

綜上所述，GC可以抑制破骨前體細(xì)胞釋放PDGF-BB、抑制HIF-1α、VEGF的表達(dá)以及抑制Notch信號(hào)通路等直接影響H型血管的生成。另外，通過(guò)閱讀大量文獻(xiàn)基于現(xiàn)有理論可以有根據(jù)地認(rèn)為GC通過(guò)抑制成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化抑制SLIT3的分泌，最終導(dǎo)致了在該通路上H型血管的生成被抑制。此外，還有一些其他影響H型血管生成的潛在因素如GSK-3β、RANKL-RANK信號(hào)、MMPs等，GC對(duì)這些影響H型血管生成潛在因素的作用以及這些因素被抑制與GIOP的發(fā)病是否相關(guān)仍需要進(jìn)一步研究。

GIOP是使用GC治療疾病過(guò)程中一個(gè)棘手的并發(fā)癥，GC對(duì)H型血管生成的抑制作用，影響到其成骨成血管偶聯(lián)，導(dǎo)致血管生成和骨生成受到干擾，骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡被打破，是GIOP發(fā)病的重要因素。本文將GC對(duì)調(diào)控H型血管生成因素的作用進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，得出了GC抑制H型血管形成導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的結(jié)論。但是GIOP的機(jī)制復(fù)雜，目前還存在諸多假說(shuō)，還需要進(jìn)行更多的研究來(lái)明確。

目前大多數(shù)用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物是骨吸收抑制劑和骨量穩(wěn)定劑，存在著一定的局限性，難以達(dá)到理想的治療效果。因此，研究H型血管在GIOP中的作用是一個(gè)很有前途的方向。H 型血管可以促進(jìn)成骨，對(duì)其成骨成血管耦聯(lián)的深入研究可以為血管-骨骼代謝相關(guān)疾病提供新的治療靶點(diǎn)，也為治療GIOP提供新的思路。