羅晶晶，吳新安，薛 剛，解正東，葉劍波，戎成婷 （合肥京東方醫(yī)院：. 藥學(xué)科, . 骨科，安徽 合肥 230011）

外科手術(shù)部位感染（SSI）是醫(yī)療保健相關(guān)感染的常見原因[1]，大多數(shù)SSI 發(fā)生的平均時(shí)間為術(shù)后12 d[2]。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是指對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的所有β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物有交叉耐藥的金黃色葡萄球菌[3]。感染MRSA外科傷口較嚴(yán)重的患者，建議靜脈輸注糖肽類、利奈唑胺或達(dá)托霉素治療[3]。因臨床應(yīng)用萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)豐富，為胃腸外首選[4]。但其治療窗窄、不良反應(yīng)多、血藥濃度影響因素較多等特點(diǎn)，根據(jù)患者臨床情況實(shí)施治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）和個(gè)體化用藥顯得尤為重要。筆者介紹1 例臨床藥師對(duì)足損傷術(shù)后感染MRSA 患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的體會(huì)。

1 病例資料

患者，男，17 歲，體重60 kg，2020-05-04 因“車禍致左足開放性外傷，出血30 min”入院，主要診斷為足部開放性損傷伴骨折、足部損傷、跟腱斷裂。05-05 行Ⅰ期清創(chuàng)+骨折切開復(fù)位內(nèi)固定+跟腱修復(fù)+甲床修復(fù)術(shù)，術(shù)后頭孢呋辛預(yù)防48 h。05-07 手術(shù)切口感染，給予頭孢呋辛治療，05-08 行Ⅱ期清創(chuàng)+創(chuàng)面封閉式負(fù)壓引流術(shù)。05-11 出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.2 ℃，炎性指標(biāo)異常升高，換用萬(wàn)古霉素1.0 g ivgtt q12h。05-12 切口分泌物培養(yǎng)+藥敏示：MRSA、多重耐藥，萬(wàn)古霉素敏感。05-19 行Ⅲ期左足清創(chuàng)+帶蒂皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)+跟腱修復(fù)術(shù)，頭孢呋辛1.5 g ivgtt q8h 預(yù)防感染，術(shù)后次日切口感染，體溫最高38.7 ℃，換用萬(wàn)古霉素1.0 g ivgtt q12h 抗感染治療。其他治療：Ⅰ～Ⅲ期術(shù)后常規(guī)氟比洛芬酯注射液鎮(zhèn)痛3 d，Ⅲ期術(shù)后地塞米松抗炎、甘油果糖消腫、氟比洛芬酯注射液鎮(zhèn)痛3 d，改為雙氯芬酸鈉膠囊。05-22 萬(wàn)古霉素血藥濃度檢測(cè)為4.08 μg/ml，05-23 調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量為1.0 g ivgtt q8h，停用甘油果糖、地塞米松，05-26 停用雙氯芬酸鈉膠囊。05-25、05-29 復(fù)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度為8.41 和10.23μg/ml。在增加萬(wàn)古霉素劑量的次日上午，患者出現(xiàn)面部潮紅癥狀，調(diào)慢滴速，癥狀緩解至消失，未再出現(xiàn)類似ADR。05-29 出現(xiàn)急性肝損傷，停用萬(wàn)古霉素，給予甘草酸二銨保肝治療1 周，06-04 切口恢復(fù)良好，準(zhǔn)予出院。兩周后隨訪，肝功能恢復(fù)正常。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 治療過(guò)程中抗菌藥物選擇

術(shù)后第3 天，患者發(fā)生足部切口感染，且為入院48 h 后發(fā)生，予頭孢呋辛治療，體溫、炎性指標(biāo)未得到明顯改善，臨床藥師高度懷疑為醫(yī)院獲得性MRSA。根據(jù)《哈里森感染病學(xué)》皮膚軟組織感染治療，對(duì)于社區(qū)或醫(yī)院獲得性金黃色葡萄球菌感染，對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o應(yīng)答，需換用抗MRSA藥物治療。臨床藥師建議換用萬(wàn)古霉素1.0 g ivgtt q12h 治療，醫(yī)師采納意見,當(dāng)晚患者體溫恢復(fù)正常。Ⅲ期手術(shù)預(yù)防用藥，臨床藥師針對(duì)患者本次住院已檢出MRSA，且近半年骨科MRSA 檢出率為62.5%，建議調(diào)整為萬(wàn)古霉素[5]，但醫(yī)師未采納藥師建議。

2.2 治療過(guò)程中萬(wàn)古霉素用藥監(jiān)護(hù)

2.2.1 萬(wàn)古霉素的給藥劑量

術(shù)后第3 天，出現(xiàn)切口紅腫熱痛、大量滲出、發(fā)熱，診斷外科切口感染明確，選擇萬(wàn)古霉素。臨床藥師根據(jù)未接受血液透析的成人胃腸外萬(wàn)古霉素劑量推薦表[6]，結(jié)合患者體重、非重癥感染、肌酐清除率指標(biāo)，推薦初始劑量為1.0 g ivgtt q12 h。

2.2.2 萬(wàn)古霉素的療程監(jiān)護(hù)

患者05-29 因出現(xiàn)急性肝損傷，根據(jù)《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[4]推薦療程為7～14 d，患者用藥9 d，臨床藥師根據(jù)患者臨床癥狀無(wú)明顯紅腫熱痛，炎性指標(biāo)趨于正常，可停用抗菌藥物治療。

2.2.3 萬(wàn)古霉素的血藥濃度監(jiān)測(cè)

05-19 行Ⅲ期術(shù)后次日，切口出現(xiàn)感染征象，給予萬(wàn)古霉素抗感染治療。05-20 至05-23 患者切口感染部位癥狀緩解不明顯，一直低熱狀態(tài)。臨床藥師建議行萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)，同時(shí)建議停用可能影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的甘油果糖，并參考《萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥臨床藥師指引》[7]調(diào)整其劑量為1.0 g ivgtt q8 h。萬(wàn)古霉素劑量調(diào)整前血藥濃度為4.08 μg/ml，調(diào)整后復(fù)測(cè)2 次血藥濃度分別為8.41、10.23 μg/ml。通過(guò)停用甘油果糖、TDM、調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量，患者血藥濃度顯著升高，并達(dá)到有效治療濃度[4]。

影響成年患者體內(nèi)萬(wàn)古霉素的濃度因素包括年齡、中重度外周水腫、腎功能異常、肥胖及腎功能亢進(jìn)等因素[8-9]?；颊咝g(shù)后切口部位嚴(yán)重水腫，炎性反應(yīng)明顯，在一定程度上會(huì)對(duì)血液內(nèi)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生一定影響，導(dǎo)致機(jī)體代謝藥物的能力也受到一定影響。萬(wàn)古霉素聯(lián)合應(yīng)用甘油果糖可能會(huì)嚴(yán)重影響其血藥濃度，有研究顯示[10]，滲透性藥物能促進(jìn)萬(wàn)古霉素在體內(nèi)的清除和排泄，令血藥濃度降低。本例患者本身存在嚴(yán)重組織水腫，同時(shí)使用滲透性藥物甘油果糖，可能是影響萬(wàn)古霉素血藥濃度過(guò)低的原因。腎功能亢進(jìn)的原因包括燒傷、粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱、膿毒血癥、創(chuàng)傷、蛛網(wǎng)膜下隙出血等[11]。該患者嚴(yán)重創(chuàng)傷入院，肌酐清除率為145.94 ml/min，存在腎功能亢進(jìn)，可能在一定程度上導(dǎo)致患者萬(wàn)古霉素血藥濃度過(guò)低。

2.3 治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)與處理

2.3.1 萬(wàn)古霉素靜滴引起RMS

患者增加萬(wàn)古霉素使用劑量至1.0 g ivgtt q8 h，次日上午出現(xiàn)面部、頸部微潮紅。臨床藥師結(jié)合患者用藥史，采用諾氏評(píng)估量表評(píng)價(jià)ADR 關(guān)聯(lián)性，評(píng)分為7 分，考慮很可能為萬(wàn)古霉素相關(guān)性引起的紅人綜合征（RMS）。RMS 是在萬(wàn)古霉素輸注期間或輸注結(jié)束后立即出現(xiàn)的潮紅，由組胺介導(dǎo)。組胺釋放量一般與輸注萬(wàn)古霉素的劑量和輸注速度有關(guān)[12]。該患者在未調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量之前，輸注時(shí)間控制在60 min 左右，一直未發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)。臨床藥師建議先以給藥速率≤10 mg/min 輸注（或1.0 g,輸注時(shí)間≥100 min）[12]，并密切監(jiān)護(hù)。結(jié)果減慢滴速后，患者潮紅癥狀消退，并未再出現(xiàn)RMS 癥狀。

2.3.2 萬(wàn)古霉素腎功能損傷預(yù)防處理

對(duì)于腎功能正常，合并腎損傷藥物且療程較長(zhǎng)的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能[4]。本例患者在Ⅰ～Ⅲ期術(shù)后，常規(guī)使用非甾體類藥物鎮(zhèn)痛，為避免增加腎損傷可能性，結(jié)合患者疼痛評(píng)分3 分，臨床藥師建議盡早停用非甾體類藥物，或換用腎功能損傷最小的阿片類鎮(zhèn)痛藥[13]，醫(yī)師采納該意見。

2.3.3 萬(wàn)古霉素停用后急性肝損傷得到恢復(fù)

患者入院時(shí)肝功能正常，05-09 開始用萬(wàn)古霉素1.0 g ivgtt q12 h 治療，05-16 查肝功示ALT 51.7 U/L，05-18 停用；05-20 因病情需要再次使用萬(wàn)古霉素1.0 g ivgtt q12 h 治療，05-23 調(diào)整劑量為1.0 g ivgtt q8 h。05-26 復(fù) 查 肝 功 示ALT 72.6.00 U/L，AST 31.8 U/L，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性小幅升高，繼續(xù)萬(wàn)古霉素抗MRSA 治療，符合《EASL：藥物性肝損傷的臨床實(shí)踐指南》[14]。05-29 兩次復(fù)查肝功示：ALT 203.8 U/L，AST 85.5 U/L；ALT 235.00 U/L，AST 102.00 U/L，提示ALT≥3 倍正常值上限，出現(xiàn)急性肝損傷，停用萬(wàn)古霉素，給予甘草酸二銨保肝治療，06-04 出院并停用甘草酸二銨。06-25 隨訪肝功能完全恢復(fù)正常。萬(wàn)古霉素治療前后ALT、AST 指標(biāo)變化見圖1。

圖1 萬(wàn)古霉素治療前后肝功能指標(biāo)變化

臨床藥師以諾氏評(píng)估量表作ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，評(píng)分為9 分，患者肝損害與萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)發(fā)生有時(shí)間上的關(guān)聯(lián)，高度可能為萬(wàn)古霉素引起肝功能損傷。萬(wàn)古霉素導(dǎo)致肝損傷報(bào)道例數(shù)較少[15-18]，以血清轉(zhuǎn)氨酶升高為主[15-18]，臨床表現(xiàn)可為無(wú)癥狀性肝損傷或急性肝損傷。本例患者系無(wú)癥狀性急性肝損傷，提示關(guān)注萬(wàn)古霉素長(zhǎng)療程治療中肝損傷ADR。

3 小結(jié)與展望

臨床藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中的一員，在藥物使用過(guò)程中，尤其在藥物濃度監(jiān)測(cè)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)方面發(fā)揮了重要作用。在該患者治療過(guò)程中，臨床藥師查閱指南、文獻(xiàn)及藥品說(shuō)明書，協(xié)助醫(yī)師做好抗感染治療方案的制定，并結(jié)合臨床療效，加強(qiáng)抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，分析治療效果不佳原因，并有針對(duì)性地提出建議與改進(jìn)措施，包括調(diào)整合并用藥及藥物劑量，避免和減少了萬(wàn)古霉素相關(guān)的RMS、肝腎功能損傷不良反應(yīng)對(duì)患者進(jìn)一步傷害，使患者臨床獲益更多。