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        西羅莫司治療結(jié)締組織病合并難治性血小板減少6例臨床分析

        2022-05-27 02:46:38李雪梅孫婉玲李霞蘇麗廖秋菊趙義
        臨床內(nèi)科雜志 2022年5期
        關(guān)鍵詞:西羅莫司中位

        李雪梅 孫婉玲 李霞 蘇麗 廖秋菊 趙義

        結(jié)締組織病合并難治性血小板減少(CTD-RP)是指存在明確的結(jié)締組織病(CTD)同時合并難治性血小板減少(RP),是結(jié)締組織病最嚴(yán)重的血液學(xué)受累形式之一,CTD-RP的范圍從PLT計數(shù)的輕微下降到重要臟器出血,常經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療無效或減量后復(fù)發(fā),是臨床治療的難點。難治性血小板減少經(jīng)過傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療無效,可給予二線治療方案包括PLT生成素受體激活劑、立妥昔單抗和脾切除等[1-2]。盡管費用昂貴,然而仍有部分治療無效,死亡率極高。Feng等[3]報道西羅莫司治療難治性特發(fā)性血小板減少(ITP)有效,3個月的總有效率為85%?;谏鲜鲅芯拷Y(jié)果,本文對我院6例接受西羅莫司治療CTD-RP患者的療效和安全性進(jìn)行回顧性分析,總結(jié)其臨床特點、治療效果與不良反應(yīng),以期更好地指導(dǎo)臨床治療和用藥。

        對象與方法

        1.對象:回顧性分析2017年10月~2020年12月我院收治的CTD-RP患者6例。納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均明確診斷為CTD,符合美國風(fēng)濕病學(xué)院(ACR)相應(yīng)診斷分類標(biāo)準(zhǔn)。RP定義為PLT計數(shù)<50×109/L,至少有一次規(guī)范的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療后無效或糖皮質(zhì)激素減量后復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn):其他病因引起的PLT計數(shù)減少,合并嚴(yán)重感染、腫瘤、脾臟增大、精神疾病等。療效判定:完全緩解(CR)定義為PLT計數(shù)≥100×109/L;部分緩解(PR)定義為PLT計數(shù)在30~100×109/L之間,或較基線有兩倍以上升高,且無出血;無反應(yīng)(NR)定義為PLT計數(shù)<基線值或并發(fā)出血;復(fù)發(fā)指從CR或PR轉(zhuǎn)為NR。有效率(%)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。療效的判斷時間為持續(xù)8周[4]。本研究已通過我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

        2.方法:收集6例CTD-RP患者的臨床資料,包括患者性別、確診年齡、PLT減少病程、西羅莫司治療時間、CTD類型、既往糖皮質(zhì)激素最大用量、既往免疫抑制劑使用情況、合并疾病類型、不良反應(yīng)及并發(fā)癥、CR/PR合并用藥情況、療效、預(yù)后、初始反應(yīng)中位時間、緩解的中位時間、復(fù)發(fā)情況、主要不良事件及隨訪期間西羅莫司治療后的PLT計數(shù)。

        3.統(tǒng)計學(xué)處理:非正態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示,計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。

        結(jié) 果

        1.一般資料:6例CTD-RP患者中,男3例,女 3例,中位年齡68(31,81)歲,發(fā)生PLT減少的中位年齡為65(39,77)歲,PLT減少病程中位時間為2.00(0.58,17.00)年,西羅莫司1 mg/d治療時間為6.5(6.0,13.0)個月。包含的CTD分別為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)1例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)2例、抗磷脂綜合征(APS)2例及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)血管炎(AAV)1例。見表1。

        表1 6例CTD-RP患者一般資料

        2.西羅莫司療效與不良反應(yīng):6例患者在加用西羅莫司治療后PLT計數(shù)均有升高,初始反應(yīng)中位時間為10(5,30)天。1個月隨訪時,4例(66.7%)達(dá)到PR;3個月隨訪時,4例(66.7%)達(dá)到CR;6個月隨訪時,4例(66.7%)達(dá)到CR,2例(33.33%)達(dá)到PR,總有效率為100%。緩解的中位時間為66.5(30.0,90.0)天,2例患者停用西羅莫司分別于1個月和3個月復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為33.3%。主要不良事件包括口腔潰瘍(3例,50%)、高膽固醇血癥(2例,33.3%)、動脈瘤(1例,16.7%)及真菌感染(1例,16.7%)。6例患者西羅莫司治療后的PLT計數(shù)變化見圖1。

        圖1 西羅莫司治療的6例CTD-RP患者PLT計數(shù)變化情況

        討 論

        本研究總結(jié)了西羅莫司治療的6例CTD-RP患者情況,治療6個月的CR為66.7%,總有效率達(dá)100%,不良反應(yīng)輕微。西羅莫司(又稱雷帕霉素)是低毒性、大環(huán)內(nèi)酯類、抗真菌類抗生素,通過與他克莫司(FK506)結(jié)合蛋白12(FKBP12)結(jié)合抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的信號通路功能[5],前期研究也發(fā)現(xiàn)mTOR通路參與多種免疫系統(tǒng)疾病發(fā)病過程,作用于多種免疫細(xì)胞,包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。北京協(xié)和醫(yī)院發(fā)表的一項單中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗,納入了20例難治性CTD-RP患者,均口服西羅莫司6個月,維持血藥濃度6~15 ng/ml的治療范圍;6個月后60%患者達(dá)到PR,50%的患者CR;在14例SLE患者中總有效率為71.4%,CR率為64.3%。整個研究過程中沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[6]。相比較一項小劑量利妥昔單抗聯(lián)合艾曲波帕研究納入的14例難治性TIP患者中,CR患者8例(57.14%),PR患者6例(42.86%),NR患者2例(14.29%);隨訪截止時,有8例患者停藥,其中6例成功停藥,2 例停藥后復(fù)發(fā)[7]。而本研究中應(yīng)用西羅莫司治療的CR率為100%,結(jié)果不亞于利妥昔單抗聯(lián)合艾曲波帕治療,但是西羅莫司治療RP在藥效經(jīng)濟學(xué)方面更有優(yōu)勢。Guillaume等[8]研究結(jié)果顯示,mTOR通路參與APS發(fā)病,甚至在災(zāi)難性抗磷脂綜合征患者的尸檢標(biāo)本血管中也發(fā)現(xiàn)了mTORC激活的證據(jù),西羅莫司治療抑制mTOR信號通路,減少抗磷脂抗體產(chǎn)生,從而減少其介導(dǎo)的PLT減少,恢復(fù)PLT計數(shù)水平。本研究結(jié)果顯示出較高的有效率,考慮與其中50%均為APS患者有關(guān)。本研究中患者不良反應(yīng)包括輕度的可自愈的口腔潰瘍及輕度高膽固醇血癥,經(jīng)他汀類藥物治療后指標(biāo)均恢復(fù)正常。其中1例患者應(yīng)用西羅莫司治療8.5個月時出現(xiàn)肺部真菌感染并伴PLT一過性減少,經(jīng)抗真菌治療后肺部感染好轉(zhuǎn),PLT也恢復(fù)正常,該患者服用西羅莫司期間也有聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和嗎替麥考酚酯,因此西羅莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯需警惕真菌感染。

        本研究是單中心的病例回顧性研究,病例數(shù)少,觀察時間較短,因此存在一定的局限性。但本研究在CTD-RP患者中探討了西羅莫司的療效,研究結(jié)果顯示西羅莫司治療CTD-RP有效,安全性較好,可以作為治療免疫病合并PLT減少的另一種選擇,結(jié)果尚需要多中心、大樣本的臨床研究來進(jìn)一步驗證。

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