史勝楠，鄧艷萍，劉建勛，王培利

1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所中藥藥理北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100091；

2.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；

3.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院國家中醫(yī)心血管病醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100091

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019》指出，我國冠心病的發(fā)病率和病死率持續(xù)增加，嚴(yán)重影響我國人民的健康。室性早搏是冠心病常見的并發(fā)癥，也是不良心血管事件和全因死亡的高危險(xiǎn)因素之一，其發(fā)生機(jī)制可能與心肌瘢痕形成后心肌細(xì)胞膜電位不穩(wěn)定，產(chǎn)生不均勻傳導(dǎo)和不應(yīng)期的區(qū)域有關(guān)。西醫(yī)治療包括β受體阻滯劑、離子通道阻滯劑和細(xì)胞膜穩(wěn)定劑等。但抗心律失常藥物并不能降低遠(yuǎn)期死亡率，可導(dǎo)致心律失常，短期療效也受到循證醫(yī)學(xué)的質(zhì)疑。非藥物療法如射頻消融術(shù)又因價(jià)格高、復(fù)發(fā)率高及適應(yīng)證限制多等問題而難以推廣。

冠心病室性早搏屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心悸”“怔忡”“驚悸”范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證。本虛為氣血陰陽虧虛，標(biāo)實(shí)為血瘀、痰濁、水飲、寒凝，多采用活血化瘀、益氣、溫陽、養(yǎng)陰、化痰、清熱等治法，多種劑型的中成藥被開發(fā)并廣泛應(yīng)用于臨床。本研究通過網(wǎng)狀Meta分析比較不同中成藥治療冠心病室性早搏的療效差異，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library建庫至2020年11月1日中成藥治療冠心病室性早搏隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞：冠心病室性早搏、室早、室性期前收縮、室性過早搏動、頻發(fā)性室性期前收縮、偶發(fā)性室性期前收縮、中藥、中西醫(yī)、中成藥、片、丸、散、口服液、膠囊、顆粒、隨機(jī)、隨機(jī)對照、RCT。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞：Coronary Heart Disease、

Ventricular Premature Complexes、Premature ventricular contractions、Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine、randomized controlled trial。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

納入研究為中成藥治療冠心病室性早搏RCT，語種不限。

1.2.2 研究對象符合冠心病和室性早搏的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡＞18歲，性別和種族不限。

1.2.3 干預(yù)措施

β受體阻滯劑是冠心病二級預(yù)防的基礎(chǔ)藥物之一，也是唯一被證實(shí)能夠改善室性早搏遠(yuǎn)期預(yù)后、降低病死率且安全有效的藥物，常用藥物有酒石酸美托洛爾、比索洛爾等。故選擇采用酒石酸美托洛爾/比索洛爾（不限劑型）作為對照組干預(yù)措施，試驗(yàn)組采用酒石酸美托洛爾/比索洛爾聯(lián)合中成藥（經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市）。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

①室性早搏療效、臨床癥狀療效。顯效：心電圖或動態(tài)心電圖檢查恢復(fù)正?；蚴倚栽绮珳p少90%以上，胸悶、心悸臨床癥狀消失或明顯改善；有效：室性早搏減少50%～90%，胸悶、心悸有所改善；無效：室性早搏減少＜50%或無變化，胸悶、心悸無變化?？傆行剩?）＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①學(xué)位論文、會議論文、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、綜述、系統(tǒng)評價(jià)、動物實(shí)驗(yàn)；②干預(yù)措施為多種中成藥聯(lián)用；③數(shù)據(jù)資料報(bào)告不全或無法獲取全文；④試驗(yàn)組或?qū)φ战M的樣本量＜30例；⑤快速性心律失?；蚓徛孕穆墒С０槠渌喜Y的研究，其他器質(zhì)性疾病引起的室性早搏；⑥RCT數(shù)量少于3篇的中成藥品種。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評價(jià)

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。通過NoteExpress3.2軟件查找重復(fù)文獻(xiàn)，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二次篩選與手工查重。將文獻(xiàn)研究方法、患者基線特征、干預(yù)/對照措施、療程、結(jié)局指標(biāo)歸納至資料提取表。對數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對，采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.3推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。意見不統(tǒng)一時(shí)請第3名研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究結(jié)局指標(biāo)為二分類變量，采用比值比（OR）作為效應(yīng)量，并計(jì)算相應(yīng)的95%置信區(qū)間（CI）。采用Stata15.0進(jìn)行基于頻率學(xué)框架的網(wǎng)狀Meta分析，利用Network組命令進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，將不同干預(yù)措施間存在的間接關(guān)系用網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖表示，計(jì)算累積排序曲線下面積（SURCA），比較不同干預(yù)措施間的療效差異，繪制“比較-校正”圖評估納入研究的發(fā)表偏倚。網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖中，圓點(diǎn)代表樣本量，各點(diǎn)間線代表研究數(shù)量；SUCRA用百分?jǐn)?shù)表示，當(dāng)SUCRA為100%時(shí)提示該治療為網(wǎng)絡(luò)中最有效，值越大表示網(wǎng)絡(luò)中干預(yù)等級越好。不一致性檢驗(yàn)主要用于評估直接比較結(jié)果和間接比較結(jié)果的一致程度，鑒于本研究中3個結(jié)局指標(biāo)均未形成閉合環(huán)，故不進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。本研究嚴(yán)格按照系統(tǒng)評價(jià)和網(wǎng)狀Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目（PRISMA）進(jìn)行報(bào)告。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初步檢索得到7 557篇文獻(xiàn)，其中CNKI 1 077篇、VIP 1 023篇、萬方數(shù)據(jù)3 798篇、CBM 1 633篇、PubMed 6篇、Embase 6篇、Cochrane Library 14篇。經(jīng)篩選最終納入52項(xiàng)研究，均為中文文獻(xiàn)，篩選流程詳見本文OSID碼。

2.2 納入研究基本特征

52項(xiàng)研究的樣本量為30～80例，總樣本量5 615例，其中試驗(yàn)組2 824例、對照組2 791例。共涉及4種中成藥：穩(wěn)心顆粒（A）、益心舒膠囊（B）、參松養(yǎng)心膠囊（C）、通脈養(yǎng)心丸（D）。納入研究基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

52項(xiàng)研究均采用隨機(jī)分配方法，僅 11項(xiàng)注明隨機(jī)數(shù)字表分配法；1項(xiàng)提及雙盲，其余均未明確報(bào)告隨機(jī)分配隱藏方法和盲法；52項(xiàng)結(jié)果皆完整；因無法獲取研究注冊方案，故結(jié)合文獻(xiàn)方法學(xué)和研究結(jié)果查看，2項(xiàng)因方法學(xué)部分與研究結(jié)果報(bào)告不一致評估為高風(fēng)險(xiǎn)；其他偏倚來源為不清楚。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2.4 室性早搏療效

2.4.1 室性早搏證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

52項(xiàng)研究報(bào)道了室性早搏有效率，涉及4種中成藥，4個直接比較，對照組皆為β受體阻滯劑，無閉合環(huán)形成，各干預(yù)措施的網(wǎng)狀關(guān)系見圖2。穩(wěn)心顆粒聯(lián)合β受體阻滯劑的研究數(shù)量最多（29項(xiàng)），其次為參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合β受體阻滯劑（12項(xiàng)）。

圖2 室性早搏療效網(wǎng)絡(luò)證據(jù)

2.4.2 室性早搏網(wǎng)狀Meta分析

共產(chǎn)生10個兩兩比較，其中4個比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：A＋E、B＋E、C＋E、D＋E的療效優(yōu)于E組，見表2。根據(jù)SUCRA值對5種干預(yù)措施進(jìn)行排序：C＋E（92.4%）＞A＋E（67.5%）＞B＋E（48.4%）＞D＋E（41.6%）＞E（0.2%），參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合β受體阻滯劑療效最佳，見圖3。

表2 室性早搏療效的網(wǎng)狀Meta分析[OR（95%CI）]

圖3 室性早搏療效累積概率排序

2.5 臨床癥狀療效

2.5.1 臨床癥狀療效證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

21項(xiàng)報(bào)道了臨床癥狀療效，涉及4種中成藥。

4個直接比較，各干預(yù)措施的網(wǎng)狀關(guān)系見圖4。穩(wěn)心顆粒聯(lián)合β受體阻滯劑的研究數(shù)量最多（11項(xiàng)），其次為參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合β受體阻滯劑（4項(xiàng)）。

圖4 臨床癥狀療效網(wǎng)絡(luò)證據(jù)

2.5.2 臨床癥狀療效網(wǎng)狀Meta分析

共產(chǎn)生了10個兩兩比較，其中6個比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：A＋E、B＋E、C＋E、D＋E療效優(yōu)于E組，A＋E、C＋E組療效優(yōu)于B＋E組，見表3。根據(jù)SUCRA值對5種干預(yù)措施進(jìn)行排序：C＋E（86.6%）＞A＋E（72.3%）＞D＋E（63.5%）＞B＋E（27.6%）＞E（0.1%），參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合β受體阻滯劑療效最佳，見圖5。

圖5 臨床癥狀療效累積概率排序

表3 臨床癥狀療效的網(wǎng)狀Meta分析[OR（95%CI）]

2.6 發(fā)表偏倚

對室性早搏療效、臨床癥狀療效2項(xiàng)效應(yīng)指標(biāo)生成倒漏斗圖，結(jié)果顯示對稱度不佳，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖6。

圖6 室性早搏療效及臨床癥狀療效校正-比較漏斗圖

2.7 不良反應(yīng)/事件

30項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)（詳見OSID碼）。其中A＋E組的不良反應(yīng)率低于E組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。表明相較于單用β受體阻滯劑，聯(lián)合穩(wěn)心顆粒發(fā)生不良反應(yīng)概率更低。

表4 不良反應(yīng)的網(wǎng)狀Meta分析[OR（95%CI）]

3 討論

本研究結(jié)果顯示，β受體阻滯劑聯(lián)合穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊、益心舒膠囊、通脈養(yǎng)心丸在改善室性早搏療效和緩解臨床癥狀方面均優(yōu)于單純β受體阻滯劑治療，其中參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合β受體阻滯劑療效最佳。參松養(yǎng)心膠囊以人參為君藥益氣安神，輔以麥冬、五味子、桑寄生、山萸肉養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎，佐以土鱉蟲化瘀通絡(luò)，甘松引諸藥入心經(jīng)，整體發(fā)揮益氣養(yǎng)心、定悸復(fù)脈的作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊可抑制多條離子通道，維持心肌細(xì)胞膜電位穩(wěn)定，同時(shí)調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能，降低心肌自律性，改善心臟傳導(dǎo)功能，以發(fā)揮廣譜抗心律失常的作用。本研究結(jié)果仍需高質(zhì)量RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

在不良反應(yīng)/事件方面，單純β受體阻滯劑和聯(lián)用中成藥均在一定程度上出現(xiàn)了竇性心動過緩、頭暈及胃腸道反應(yīng)，由于納入研究較少，且存在藥物用法、用量的差異，尚不能確定中成藥與不良反應(yīng)之間的相關(guān)性。

本研究尚存在局限性：①僅11篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)分配方式；52項(xiàng)研究均未說明分配隱藏及盲法，可能存在選擇和實(shí)施偏倚；部分文獻(xiàn)選擇性報(bào)告了研究結(jié)果；灰色文獻(xiàn)、會議論文、學(xué)位論文被排除，存在一定的發(fā)表偏倚，導(dǎo)致納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量偏低。②原始文獻(xiàn)中疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、用藥劑量、療程等不一致，導(dǎo)致本研究異質(zhì)性較大，影響檢驗(yàn)效能。③多數(shù)原始研究未對患者進(jìn)行辨證分型，不同證型采用了統(tǒng)一的干預(yù)措施，影響臨床療效。④本研究所有結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖均未形成閉合環(huán)，僅涉及中成藥之間的間接比較，影響結(jié)果可信度。⑤本次納入文獻(xiàn)中，僅趙殿華的研究將心血管事件作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了療效評估。雖然中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著減輕冠心病室性早搏患者的臨床癥狀，但能否有效減少心血管事件發(fā)生、改善預(yù)后并沒有確切的循證依據(jù)。

中醫(yī)藥的臨床研究多集中于小樣本的病例觀察，試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，未嚴(yán)格遵循“隨機(jī)、對照、重復(fù)、盲法”四大原則，辨證辨病及療效評定缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使研究結(jié)論權(quán)威性下降，也制約了中醫(yī)藥的國際化。今后的研究應(yīng)立足于中醫(yī)特色，利用循證醫(yī)學(xué)方法，開展大樣本、多中心的RCT，為中醫(yī)臨床決策提供令人信服的證據(jù)。