張正媚，高宏杰，王梅杰，程亞清，曲海順，張獻之，廖春滿，李靖

1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700；

2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700；

3.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078；4.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，廣西 南寧 530021

芍藥最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，赤、白芍之分首見于梁代陶弘景所著《本草經(jīng)集注》，書中指出“白者質(zhì)優(yōu)……赤者小利”。《雷公炮制藥性解》較早對赤、白芍的功效作出區(qū)分，載白芍“味酸苦，性微寒有小毒，入肝經(jīng)。主怒氣傷肝，胸腹中積聚，腰臍間瘀血，腹痛下痢，目疾崩漏，調(diào)經(jīng)安胎”。2020年版《中華人民共和國藥典》（一部）載：白芍為毛茛科植物芍藥（栽培種）Pall.的根，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽等功效。白芍總苷自白芍干燥根中提取，由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷5種單體組成，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，在治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病方面有重要作用。

白芍總苷自被提取并應(yīng)用至今，相關(guān)研究成果頗豐。本研究采用可視化軟件VOSviewer和CiteSpace對白芍總苷相關(guān)中文文獻進行分析，梳理并總結(jié)其研究現(xiàn)狀和研究熱點，以期為該領(lǐng)域進一步深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)），以主題＝（“白芍總苷”O(jiān)R“白芍總甙”O(jiān)R“帕夫林”）進行檢索，選取期刊論文及學位論文；時間范圍為建庫至2021年7月31日，檢索日期為2021年8月1日，排除會議論文、新聞報紙類型的文獻，排除重復(fù)發(fā)表的論文，將文獻以NoteExpress格式導出。

1.2 數(shù)據(jù)錄入

由2名研究者獨立利用NoteExpress3.4.0.8878軟件對文獻去重并閱讀文獻摘要，排除不相關(guān)研究，提取文獻標題、作者、來源期刊、發(fā)表年份、關(guān)鍵詞等信息，若2人意見不同，與第3名研究者共同討論決定。將納入文獻以Refworks形式導出。合并并規(guī)范相同意義的關(guān)鍵詞，如將“白芍總苷膠囊”“白芍總甙”“帕夫林”規(guī)范為“白芍總苷”。

1.3 數(shù)據(jù)分析

分析高頻關(guān)鍵詞可在一定程度上了解該學科研究熱點分布情況，有助于預(yù)測研究前沿。采用VOSviewer1.6.17軟件對頻次≥5次的關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)分析，構(gòu)建可視化網(wǎng)絡(luò)。采用CiteSpace5.8.R1軟件對關(guān)鍵詞進行聚類分析及突現(xiàn)分析。參數(shù)設(shè)置：Time Slicing（時間分區(qū)）為1988－2021年；Years Per Slice（時間切片）為1；Node Types（節(jié)點類型）為Keyword；Minimum Duration（最短持續(xù)時間）為1。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量分布

經(jīng)篩選，最終納入文獻1 465篇，其中期刊文獻1 289篇，學位論文176篇，見圖1。白芍總苷研究文獻數(shù)量在近30年總體呈波動上升趨勢，可分為3階段。①研究初始階段：1988－2003年發(fā)文量較小，年發(fā)文量均小于20篇；②快速發(fā)展階段：2003－2012年發(fā)文量快速增加；③平穩(wěn)波動階段：2013－2020年發(fā)文較多且較穩(wěn)定，其中2015年發(fā)文最多（118篇）。

圖1 1 465篇白芍總苷研究文獻發(fā)文時間分布

2.2 來源期刊

1 289篇期刊文獻來源于435種期刊，其中發(fā)文量≤3篇的期刊有327種（501篇，38.87%）。發(fā)文量≥10篇的期刊有17種（287篇，22.27%）。發(fā)文量前11位的期刊情況見表1。

表1 1 289篇白芍總苷研究文獻來源期刊（前11位）

2.3 作者合作情況

1 465篇文獻中，發(fā)文作者共3 200位。根據(jù)普賴斯定律，確定N＝0.749×■41＝4.79≈5。計算得出發(fā)文量≥5篇的核心作者有65名，共發(fā)文522篇，約占總發(fā)文量的35%。發(fā)文量前5位的作者有徐叔云（41篇）、魏偉（34篇）、陳敏珠（32篇）、吳永貴（16篇）、王斌（15篇）。

構(gòu)建核心作者網(wǎng)絡(luò)并繪制密度視圖，見圖2。65名作者共形成20個聚類，各聚類中作者數(shù)量為1～8人。圖2以中上部聚類顏色較深，提示這些聚類中作者聯(lián)系較為緊密；網(wǎng)絡(luò)邊緣顏色最淡，有6個聚類的作者數(shù)量僅1人，提示團隊合作較少；聚類之間僅作者徐叔云、魏偉所在的2個聚類存在聯(lián)系。

圖2 1 465篇白芍總苷研究文獻核心作者密度視圖（發(fā)文量≥5篇）

2.4 關(guān)鍵詞

對2 049個關(guān)鍵詞進行分析并構(gòu)建共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，見圖3。該網(wǎng)絡(luò)包括163個節(jié)點、1 092條邊，共形成13個簇，總連接強度為4 148。

圖3 1 465篇白芍總苷研究文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)（頻次≥5）

參照聚類結(jié)果，對主要聚類中的關(guān)鍵詞進行總結(jié)，各研究主題見表2。納入文獻可歸納為以下幾個研究主題：白芍總苷治療風濕免疫性疾病的臨床研究及作用機制、白芍總苷治療皮膚黏膜疾病的臨床研究及作用機制、白芍總苷對糖尿病腎病的作用機制、白芍總苷的藥理作用、白芍有效成分提取及質(zhì)量控制。

表2 1 465篇白芍總苷研究文獻關(guān)鍵詞聚類及主題（頻次≥5）

在關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析基礎(chǔ)上，根據(jù)關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時間（所在文獻發(fā)表年份的平均值）構(gòu)建關(guān)鍵詞時間疊加網(wǎng)絡(luò)，見圖4。分析可知，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、濕疹、有效性、中西醫(yī)結(jié)合治療、缺血性腦損傷、細胞凋亡、氧化應(yīng)激、信號通路、炎癥因子等為2016年以來的研究前沿熱點。

圖4 1 465篇白芍總苷研究文獻關(guān)鍵詞時間網(wǎng)絡(luò)（頻次≥5）

關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析能夠探測出相應(yīng)時間節(jié)點里頻數(shù)變化率高的關(guān)鍵詞，確定該學科研究領(lǐng)域的前沿內(nèi)容。在剔除關(guān)鍵詞“白芍總苷”后，共發(fā)現(xiàn)23個突現(xiàn)詞（見圖5）。結(jié)合相關(guān)文獻可知，1989－2010年的研究熱點以白芍總苷的免疫調(diào)節(jié)等藥理作用機制研究為主；2004年開始，研究熱點集中在白芍總苷與其他藥物的聯(lián)合治療，如與抗炎藥物柳氮磺吡啶及免疫抑制劑甲氨蝶呤、來氟米特等聯(lián)合應(yīng)用；2009－2021年文獻研究熱點為白芍總苷治療皮膚科疾病、風濕免疫性疾病的有效性、安全性及作用機制；另外，2020年開始出現(xiàn)白芍總苷對缺血性腦損傷的保護機制這一研究熱點。

圖5 1 465篇白芍總苷研究文獻突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討論

本領(lǐng)域研究呈以下特點：①研究類型由最初的機制研究、有效成分提取為主擴大到臨床研究、實驗研究、循證評價并重的多層次、多角度研究；②研究涉及疾病領(lǐng)域廣泛；③臨床研究以小樣本、單中心隨機對照臨床試驗為主，而真實世界研究、隊列研究較少。

3.1 作者合作情況及來源期刊

致力于白芍總苷相關(guān)研究的學者日益增多，形成了以徐叔云、魏偉、吳永貴、鄭琳穎等為團隊帶頭人的多個研究團隊，以上團隊分別來自安徽醫(yī)科大學、安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院及廣州市中醫(yī)院，研究方向集中于白芍總苷的藥理機制。結(jié)合作者發(fā)文量及密度視圖可知，與他人合作緊密的作者發(fā)文量更多，可見團隊合作存在明顯優(yōu)勢。圖2提示，團隊內(nèi)部合作及跨團隊合作交流仍有極大發(fā)展空間。白芍總苷相關(guān)文獻前11位來源期刊中包括3種皮膚病?？破诳?種風濕病學?？破诳?、2種藥理學期刊，在一定程度上反映白芍總苷的藥理作用機制及白芍總苷在皮膚科疾病、風濕免疫性疾病方面有廣泛的研究與應(yīng)用前景。

3.2 研究熱點主題

3.2.1 白芍總苷治療風濕免疫性疾病的臨床應(yīng)用價值

圖3中聚類#3、#5以“類風濕關(guān)節(jié)炎”“干燥綜合征”“中西醫(yī)結(jié)合療法”“甲氨蝶呤”“柳氮磺吡啶”“硫酸羥氯喹”節(jié)點最為突出，提示白芍總苷與甲氨蝶呤、來氟米特等抗風濕藥聯(lián)合治療風濕免疫性疾病是目前研究熱點。實驗研究表明，白芍總苷可減輕類風濕關(guān)節(jié)炎模型小鼠的炎癥反應(yīng)；改善干燥綜合征小鼠頜下腺病理損害，調(diào)節(jié)免疫；降低強直性脊柱炎模型干細胞的成骨分化能力。Meta分析結(jié)果顯示，與白芍總苷聯(lián)合治療的效果明顯優(yōu)于單用抗炎或免疫抑制劑，療效評價指標為患者的癥狀積分以及血清細胞因子（如白細胞介素、干擾素-γ、腫瘤壞死因子）水平；聯(lián)合治療還可減少不良事件的發(fā)生，具有增效減毒的作用。針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡，早期Meta分析結(jié)果顯示，白芍總苷輔助治療可有效降低患者的血沉、C反應(yīng)蛋白、抗核抗體等指標，但基于高質(zhì)量臨床研究的系統(tǒng)評價仍需完善。

3.2.2 白芍總苷在皮膚黏膜疾病的應(yīng)用價值

圖3中聚類#2、#4、#9以“安全性”“銀屑病”“尋常型銀屑病”“慢性濕疹”“口腔扁平苔蘚”及其周圍“曲安奈德”“左西替利嗪”“炎性因子”“腫瘤壞死因子-α”等節(jié)點較突出，提示白芍總苷在皮膚黏膜疾病的臨床應(yīng)用為目前研究熱點。近年來，循證醫(yī)學在中醫(yī)學領(lǐng)域快速發(fā)展，白芍總苷治療皮膚黏膜疾病有效性和安全性的系統(tǒng)評價逐漸增多，為白芍總苷的臨床應(yīng)用提供了可靠證據(jù)。皮膚黏膜疾病的反復(fù)發(fā)作是治療的難點，有臨床研究表明，白芍總苷的長療程應(yīng)用可縮短治療時間，減少疾病的復(fù)發(fā)。目前，白芍總苷輔助治療銀屑病、口腔扁平苔蘚、慢性蕁麻疹的有效性和安全性均有較可靠的臨床依據(jù)。但白芍總苷在該領(lǐng)域的實驗研究較少，有網(wǎng)絡(luò)藥理學研究分析了白芍總苷治療口腔扁平苔蘚的作用靶點，為今后的實驗研究提供了理論依據(jù)和參考。

3.2.3 白芍總苷對糖尿病腎病大鼠腎臟的保護機制

圖3中“大鼠”“糖尿病腎病”節(jié)點與周圍“巨噬細胞”“糖尿病”“氧化應(yīng)激”“信號通路”“血液流變學”等節(jié)點較突出，提示白芍總苷對糖尿病腎病大鼠腎臟的保護機制為研究熱點。近年隨著糖尿病發(fā)病率升高，糖尿病腎病的發(fā)病率也逐年升高，該病起病隱匿，極易進展為終末期腎臟病，西醫(yī)以支持治療為主，疾病后期需腎臟替代治療，極大降低了患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可抑制糖尿病大鼠腎組織Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）信號通路，從而減輕糖尿病大鼠早期腎臟損害；可下調(diào)糖尿病腎病大鼠腎組織單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）與結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達水平，抑制Wnt/β-catenin信號通路活化，改善腎組織炎癥，減輕足細胞損傷；可通過提高硫氧還蛋白表達、抑制Trx相互作用蛋白表達來減少活性氧生成，從而保護腎臟。臨床研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可降低糖尿病腎病患者血清TNF-α、MCP-1、TGF-β1、CTGF、NF-κB水平，抑制炎癥反應(yīng)，減少尿蛋白，延緩疾病進展。但白芍總苷治療糖尿病腎病的臨床證據(jù)較少，今后可進一步開展相關(guān)研究以評價其臨床療效。

3.3 研究前沿主題

圖4中“氧化應(yīng)激”“信號通路”“缺血性腦損傷”“慢性濕疹”“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”“炎癥因子”等節(jié)點顏色最明亮，結(jié)合圖5可知，白芍總苷的研究前沿集中在抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)控信號通路、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用以及臨床應(yīng)用證據(jù)方面。實驗研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及調(diào)控相關(guān)蛋白（如腦組織閉合蛋白、閉鎖連接蛋白-1）表達的作用，對缺血性腦損傷大鼠血腦屏障起到一定保護作用；白芍總苷中的主要成分芍藥苷可抑制NLRP3炎癥體信號通路分子的表達、減輕炎癥反應(yīng)，對腦缺血再灌注損傷大鼠起到神經(jīng)保護作用，亦可顯著降低過氧化氫誘導的人神經(jīng)母細胞瘤細胞損傷，其機制可能與調(diào)控PINK1-Parkin介導的線粒體自噬途徑相關(guān)，有望在阿爾茨海默病的治療中發(fā)揮作用。另外，白芍總苷可通過抑制大鼠高遷移率族蛋白1、晚期糖基化終產(chǎn)物受體信號通路的轉(zhuǎn)導，起到改善非酒精性脂肪性肝病大鼠糖脂代謝異常、拮抗胰島素抵抗、改善肝功能的作用。針對白芍總苷的前沿臨床研究集中于聯(lián)合用藥、療效分析及安全性評估等。大量臨床資料顯示，白芍總苷通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，被廣泛應(yīng)用于風濕免疫性疾病及皮膚黏膜疾病的輔助治療，具有增效減毒的作用，極大發(fā)揮了中西醫(yī)協(xié)同治療的優(yōu)勢，臨床證據(jù)較為充分。白芍總苷通過發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫等作用，或有應(yīng)用于腎小球腎炎、自身免疫性肝病等自身免疫性疾病的價值。

4 結(jié)語

本研究采用VOSviewer1.6.17和CiteSpace5.8.R1軟件，較直觀展示了白芍總苷研究現(xiàn)狀、熱點和前沿，根據(jù)研究結(jié)果，筆者提出以下建議：第一，加強各研究團隊間的交流合作，優(yōu)勢互補，開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究；第二，對臨床試驗的研究對象進行長期隨訪，以評價白芍總苷的長期療效和安全性；第三，完善基于高質(zhì)量白芍總苷臨床研究的系統(tǒng)評價。此外，白芍總苷通過抗炎、抗氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)作用，有望在更多炎癥性疾?。ㄈ鐫冃越Y(jié)腸炎）、自身免疫性疾?。ㄈ缒ば阅I病、IgA腎病等）、神經(jīng)內(nèi)科疾病（如缺血性腦損傷）的治療中發(fā)揮積極作用。本研究尚存在不足之處，因檢索到的英文文獻較少，未對白芍總苷英文文獻進行可視化分析，研究結(jié)果不夠全面。今后需更完善的研究方案，力求更全面地探析白芍總苷的研究熱點與進展。