李盈盈，張宇，劉思鴻，吳浩南，唐丹麗

1.中國中醫(yī)科學院醫(yī)學實驗中心，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700

瓜蔞薤白半夏湯最早見于《金匱要略?胸痹心痛短氣病脈證治》，方由瓜蔞、薤白、半夏、白酒（非現(xiàn)代白酒）組成，具有通陽散結(jié)、祛痰寬胸、行氣止痛功效，是治療胸痹心痛的經(jīng)典方劑。研究表明，瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛等心血管疾病療效確切，具有調(diào)節(jié)血脂、改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應、減輕心肌纖維化等作用。近年來，瓜蔞薤白半夏湯相關(guān)研究進展迅速。本研究采用文獻計量學方法梳理瓜蔞薤白半夏湯研究概況及該領(lǐng)域前沿動態(tài)，分析存在的問題，以期為相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、PubMed及Web of Science，檢索條件設置為“主題（精確）”，以（“瓜蔞薤白半夏湯”or“栝樓薤白半夏湯”or“栝蔞薤白半夏湯”or“瓜樓薤白半夏湯”）為檢索詞，檢索時間范圍為建庫至2021年11月30日。檢索日期為2021年11月30日。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：①瓜蔞薤白半夏湯研究相關(guān)文獻；②公開發(fā)表的中、英文期刊文獻。

排除標準：①文獻類型為簡訊、新聞報道、報紙、通知、聲明、學位論文、會議論文、二次文獻（系統(tǒng)評價或綜述）等；②已撤回文獻。

1.3 數(shù)據(jù)整理

根據(jù)納入與排除標準篩選后將文獻導入Excel2019。將“栝樓薤白半夏湯”“栝蔞薤白半夏湯”“瓜樓薤白半夏湯”等規(guī)范為“瓜蔞薤白半夏湯”。參照布拉德福文獻離散律方法，統(tǒng)計文獻的發(fā)文量、文獻類型、病癥名稱、涉及文獻頻次及來源期刊等，分析瓜蔞薤白半夏湯研究領(lǐng)域的發(fā)展規(guī)律和特征。為更精準地分析瓜蔞薤白半夏湯近年研究熱點，選取近10年文獻，將文獻題錄數(shù)據(jù)以“Refworks”格式導出或轉(zhuǎn)換，保存格式為“download_***.txt”，再將數(shù)據(jù)導入 CiteSpace5.8.R1軟件，用軟件內(nèi)置 Data Import/Export功能進行格式轉(zhuǎn)化。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Cytoscape3.9.0軟件整合并構(gòu)建瓜蔞薤白半夏湯-疾病-靶點網(wǎng)絡。采用CiteSpace5.8.R1軟件進行關(guān)鍵詞共現(xiàn)及聚類分析，參數(shù)設置如下：Time Slicing模塊，設置時間跨度為2011－2021年，時間分區(qū)以1年為單位，將節(jié)點類型（Node Type）設置為“Keywords”；對象間的連接強度（Link-Strength）選擇“Cosine”，范圍（Scope）選擇“With Slices”；數(shù)據(jù)篩選標準（Selection Criteria）設置“TopN”為50，篩選出每1年中出現(xiàn)頻率最高的前50位關(guān)鍵詞。關(guān)鍵詞共現(xiàn)閾值設置為5，形成熱點關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡。選擇Log likelihood ratio（LLR）算法對瓜蔞薤白半夏湯相關(guān)關(guān)鍵詞進行聚類分析，標記聚類標簽并繪制時間線圖，進行突現(xiàn)分析（Citation Burst），關(guān)鍵詞可視化分析裁剪方式選擇Pruning：Pathfinder。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量分布

經(jīng)篩選，最終納入文獻986篇。1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻發(fā)文量分布見圖1。

圖1 1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯發(fā)文量分布

首篇文獻發(fā)表于1960年，1960－1990年間發(fā)文量較小，共發(fā)表11篇文獻；1990－2000年發(fā)文量小波動上升；進入21世紀以后，發(fā)文量平穩(wěn)上升，2010年發(fā)文量驟降，之后出現(xiàn)波動上升和直線上升的變化。2011－2020年平均發(fā)文量約為67篇/年，2020年處于高峰期，達106篇。2021年截至11月相關(guān)文獻為78篇，有小幅下降，可能與該年數(shù)據(jù)不完整及未完全更新有關(guān)。近年相關(guān)研究熱度整體呈上升趨勢。

2.2 來源期刊

986篇文獻來源于262種期刊，發(fā)文量≥12篇的期刊見表1。

表1 1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻來源期刊（發(fā)文量≥12篇）

2.3 文獻類型

986篇文獻文獻類型分類情況見表2。其中臨床應用類文獻最多（611篇，61.97%），其次為經(jīng)驗總結(jié)類文獻（268篇，27.18%），實驗研究文獻數(shù)較少（62篇，6.29%），由此可見，瓜蔞薤白半夏湯臨床應用廣泛且為其研究熱點及重點，而基礎研究尚處于起步階段，還有較大挖掘與探索空間。同時，隨著近年來網(wǎng)絡藥理學和數(shù)據(jù)挖掘方法的興起和成熟，相關(guān)文章逐漸增多，說明方法學的發(fā)展使科研工作者能從多角度、多學科開展關(guān)于瓜蔞薤白半夏湯的研究。

表2 1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯文獻類型

2.4 疾病類型

瓜蔞薤白半夏湯治療疾病類型涉及循環(huán)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，本研究以內(nèi)科、外科、兒科、精神病科、腫瘤科為分科依據(jù)，并取出現(xiàn)頻次較高的科目及疾病進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，瓜蔞薤白半夏湯治療內(nèi)科疾病文獻最多（862篇，95.57%），其次為外科疾病文獻（21篇，2.33%），而精神病科文獻（8篇，0.89%）、兒科文獻（6篇，0.67%）、腫瘤科文獻（5篇，0.55%）較少。內(nèi)科疾病種類繁多，選取≥3篇的內(nèi)科疾病進行統(tǒng)計，見表3。未計入的內(nèi)科疾病文獻為71篇，涉及36種病癥。

表3 1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯文獻主要內(nèi)科疾病分布（≥3篇）

在主要內(nèi)科疾病分布中，雖然現(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合古籍文獻與臨床表現(xiàn)將冠心病歸屬于“胸痹心痛”范疇，但因胸痹心痛中醫(yī)證型復雜并且不能與冠心病的臨床癥狀完全對應，故在統(tǒng)計數(shù)據(jù)時將“胸痹心痛”與“冠心病”區(qū)分開，將其作為中醫(yī)病名單獨統(tǒng)計。涉及的內(nèi)科疾病前5位依次為冠心病、胸痹心痛、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、高脂血癥，說明瓜蔞薤白半夏湯在心血管疾病方面有較高的應用價值。另外，血脂異常和糖尿病是發(fā)生冠心病的獨立危險因素，近年來有關(guān)瓜蔞薤白半夏湯治療糖尿病及其并發(fā)癥的文獻逐年增加，隨著臨床認識和基礎研究的深入，瓜蔞薤白半夏湯臨床應用范圍逐漸擴展，在一定程度上體現(xiàn)了其多途徑、多靶點的特點。

在瓜蔞薤白半夏湯治療外科疾病文獻中，以冠心病術(shù)后處理方面居多，其中經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后治療相關(guān)文獻9篇，說明在新興手術(shù)治療發(fā)展的同時，中醫(yī)藥干預在冠心病介入圍手術(shù)期中具有獨特優(yōu)勢，這為中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病的發(fā)展提供了新契機。

2.5 瓜蔞薤白半夏湯-疾病-靶點網(wǎng)絡

986篇文獻中分析瓜蔞薤白半夏湯治療疾病作用機制的實驗研究文獻為62篇，提取并統(tǒng)計相關(guān)疾病和靶點，構(gòu)建瓜蔞薤白半夏湯-疾病-靶點網(wǎng)絡，見圖2。

圖2 1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯實驗研究文獻瓜蔞薤白半夏湯-疾病-靶點網(wǎng)絡

62篇實驗研究文獻按照研究方向進行分類，心肌缺血實驗研究文獻34篇，調(diào)節(jié)細胞凋亡機制研究文獻6篇，改善脂質(zhì)代謝研究文獻5篇，治療動脈粥樣硬化研究文獻7篇，肺動脈高壓疾病機制研究文獻5篇，其他方向（如抑制心肌纖維化、抗氧化應激等）研究文獻共5篇。表明該領(lǐng)域?qū)嶒炑芯糠较蛑饕杏谥委熜募∪毖?/p>

由圖2可知，瓜蔞薤白半夏湯藥理作用靶點多集中于對心肌缺血的影響，高頻靶點有SOD（6次）、Bax（5次）、NO（5次）、Bcl-2（4次）、ox-LDL（3次）等。提示瓜蔞薤白半夏湯可通過抑制細胞凋亡、影響脂質(zhì)代謝、改善血管內(nèi)皮細胞功能、抗氧化、抗炎等多途徑、多靶點防治冠心病、高脂血癥、慢性阻塞性肺疾病等多種疾病。但與臨床研究相比，藥理實驗研究文獻較少，實驗數(shù)據(jù)缺乏深入分析，方向較局限，提示瓜蔞薤白半夏湯的作用機制亟待進一步研究。

2.6 關(guān)鍵詞

繪制瓜蔞薤白半夏湯研究文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡包括節(jié)點343個、連線529條，視圖密度為0.006 8，在共現(xiàn)網(wǎng)絡基礎上，采用LLR檢驗算法進行聚類分析，見圖3?？梢钥闯觯鲜V薤白半夏湯研究領(lǐng)域關(guān)鍵詞共形成10個聚類，研究主要集中在瓜蔞薤白半夏湯對胸痹、冠心病、心悸、心力衰竭的臨床治療效果研究，以及各醫(yī)家臨床應用瓜蔞薤白半夏湯的經(jīng)驗總結(jié)。

圖3 2011－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡（頻次≥5）

高頻關(guān)鍵詞分布顯示，“冠心病”出現(xiàn)頻次最高（182次），結(jié)合其他關(guān)鍵詞可知瓜蔞薤白半夏湯主要應用于臨床研究，見表4。繪制關(guān)鍵詞聚類時間線圖譜（見圖4），并對關(guān)鍵詞進行突現(xiàn)分析，見圖5。

圖4 2011－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻關(guān)鍵詞時間線（頻次≥5）

圖5 2011－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻突現(xiàn)關(guān)鍵詞（前10位）

表4 2011－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻高頻關(guān)鍵詞（頻次＞10）

2011－2013年，瓜蔞薤白半夏湯研究以“張仲景”“金匱要略”“經(jīng)方”“辨證論治”“宣痰通陽”“活血化瘀”等關(guān)鍵詞為熱點，表明這一時期的研究重點之一為探討瓜蔞薤白半夏湯的中醫(yī)基礎理論。在臨床研究方面，關(guān)鍵詞“高脂血癥”“心律失?！钡某霈F(xiàn)說明該方的臨床應用范圍在冠心病基礎上有所擴展；在實驗研究方面，出現(xiàn)了“大鼠”“Bax”等關(guān)鍵詞，表示這一時期實驗研究主要集中于細胞凋亡；“生脈散”作為突現(xiàn)關(guān)鍵詞說明臨證應用瓜蔞薤白半夏湯寬胸化痰的同時兼以益氣斂陰。2013－2016年，臨床研究主要集中在瓜蔞薤白半夏湯合方治療心肌梗死、肺心病、抑郁癥等疾病方面。在此期間關(guān)鍵詞“心功能”等的出現(xiàn)和突現(xiàn)關(guān)鍵詞“硝酸甘油”說明中西醫(yī)聯(lián)合治療的興起，其中隨機平行對照研究的出現(xiàn)表示臨床研究方法更加規(guī)范化，試驗結(jié)果可信度大大提高；在實驗研究中，關(guān)鍵詞“丙二醛”的出現(xiàn)表明該時期對于瓜蔞薤白半夏湯抗氧化應激作用機制的研究較為集中。2016－2019年，瓜蔞薤白半夏湯的臨床研究集中在糖尿病治療、學術(shù)探討、名醫(yī)學術(shù)思想臨床價值及用方關(guān)聯(lián)規(guī)則方面。說明隨著研究的不斷深入，糖尿病并發(fā)心血管疾病逐漸成為瓜蔞薤白半夏湯的研究熱點，而對名醫(yī)用方用藥經(jīng)驗的剖析則證明該方在臨床應用上已逐步形成體系，對瓜蔞薤白半夏湯臨床應用的規(guī)范化有重要意義。2019－2021年，臨床研究以瓜蔞薤白半夏湯配合針灸治療為主，針對瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病信號通路的研究也成為熱點。這一時期針對用藥規(guī)律和聚類分析的研究也逐漸增加，其中以劉紅旭教授團隊在該領(lǐng)域的研究最具代表性。婁妍等收集整理劉紅旭教授及其他著名醫(yī)家治療心血管疾病的病例，并應用軟件進行數(shù)據(jù)挖掘以客觀分析治療經(jīng)驗和用藥規(guī)律，對于瓜蔞薤白半夏湯組方用藥的規(guī)范化和指導臨床治療心血管疾病具有重大意義。

3 討論

本研究通過文獻計量學方法對瓜蔞薤白半夏湯研究文獻進行可視化分析。從文獻年代分布看，2010年前發(fā)文量穩(wěn)定但發(fā)文量較少，2010年后至今發(fā)文量明顯增加并呈波動增長趨勢，說明近10年來對經(jīng)典名方的應用和基礎研究逐步深入。從來源期刊看，《實用中醫(yī)內(nèi)科雜志》發(fā)文最多但未形成其核心期刊，高質(zhì)量文章相對匱乏說明該方的學術(shù)研究影響力有待提高。從文獻類型及疾病分布來看，臨床研究為瓜蔞薤白半夏湯主要研究方向，且以治療內(nèi)科疾病為主。從疾病分布看，以心血管疾病為主，這與“胸痹不得臥，心痛徹背者，瓜蔞薤白半夏湯主之”的主治相符。除內(nèi)科外的疾病雖有涉及，但種類和數(shù)量較少，通過分析研究主題和熱點也印證了以上結(jié)論。從關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析看，瓜蔞薤白半夏湯多被用于治療冠心病，且多與其他方劑和中藥加減應用。研究表明，在治療心肌缺血再灌注損傷時化痰法和補氣法均能改善大鼠心肌細胞凋亡；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后胸痛臨床診斷為胸痹心痛，并多見本虛標實，術(shù)后傷氣者多見，故臨床常用瓜蔞薤白半夏湯合保元湯治療，并有極佳的臨床效果。此外，瓜蔞薤白半夏湯的藥理實驗研究較臨床研究少，現(xiàn)代科學依據(jù)尚不充實，限制了其更高水平的開發(fā)利用和臨床適應證的拓展。

瓜蔞薤白半夏湯-疾病-靶點網(wǎng)絡顯示，瓜蔞薤白半夏湯藥理實驗研究熱點主要集中于治療心肌缺血領(lǐng)域，其作用機制涉及抑制心肌細胞凋亡、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化應激及抗炎。研究表明，瓜蔞薤白半夏湯能通過激活p38MAPK或PI3K/Akt/eNOS信號通路發(fā)揮抑制細胞凋亡、改善心肌缺血的作用，還可通過抑制炎癥信號通路NF-κB，提高JAK-STAT信號通路表達，干預IL-1β、IL-6、IL-10基因表達等多方面保護缺血心肌。實驗研究顯示，瓜蔞薤白半夏湯可增強心肌缺血后SOD活性并降低血清脂質(zhì)過氧化物含量，對缺血心肌起到保護作用。瓜蔞薤白半夏湯還可通過干預實驗模型的ox-LDL/Lox-1通路以改善動脈粥樣硬化，通過作用于ET、VEGF、NO等靶點以改善血管內(nèi)皮功能。近年來，隨著心肌細胞再生、自噬反應、腸道菌群等心血管疾病相關(guān)機制研究的深入，中醫(yī)藥通過多靶點防治復雜疾病的優(yōu)勢日益顯現(xiàn)，這為繼續(xù)挖掘瓜蔞薤白半夏湯的藥理作用靶點提供了新視角。此外，應重視瓜蔞薤白半夏湯的毒理研究，構(gòu)建完善的安全性評價體系，獲得安全性數(shù)據(jù)，有助于其進一步推廣應用。

瓜蔞薤白半夏湯作為治療胸痹經(jīng)典方，療效確切，已收錄于《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》。為更好地挖掘并發(fā)揮其價值，筆者建議：①以中醫(yī)基礎理論為指導，開展藥理學、細胞生物學、分子生物學、生物信息學等多學科交叉整合研究，更系統(tǒng)、全面地闡明該方的物質(zhì)基礎、藥物靶點、作用機制，明確其對復雜機體的作用機制，揭示瓜蔞薤白半夏湯防病、治病的科學內(nèi)涵；②瓜蔞薤白半夏湯初載至今歷史悠久，方中關(guān)鍵信息已有較大變化，系統(tǒng)梳理、考證藥物炮制、處方劑量、制法用法等方劑關(guān)鍵信息，將為該方的臨床應用與相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)提供科學依據(jù)。