衛(wèi)曼曼 肖童 陳曦 張正勛 盧志強

(河南省胸科醫(yī)院 1心血管內(nèi)科五病區(qū)，河南 鄭州 450003;2內(nèi)分泌科)

急性失代償性心力衰竭(ADHF)是慢性心力衰竭急速加重，心臟短時間的失代償會引起心力衰竭惡化及心源性猝死，治療不及時則有可能致使患者死亡，神經(jīng)激素活性過度代償會導致患者的自主神經(jīng)功能障礙，影響心臟結(jié)構(gòu)的功能〔1,2〕。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)可有效治療心力衰竭，降低死亡風險，而沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑(ARNI)，與ACEI相比，可進一步降低心力衰竭患者的死亡風險〔3,4〕。心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生及發(fā)展過程的核心機制，會伴由心臟結(jié)構(gòu)的變化及功能的變化〔5〕。肽素(CPP)是血管加壓素的同源糖肽類物質(zhì)，可通過影響血管加壓素的合成及轉(zhuǎn)運進而影響心力衰竭疾病的發(fā)生發(fā)展〔6〕。Nexilin是心力衰竭嚴重程度的重要標志物，參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展〔7〕。本研究探討ARNI與ACEI對ADHF患者心室重構(gòu)及Nexilin、CPP的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取河南省胸科醫(yī)院于2017年4月至2019年2月收治的ADHF患者148例，隨機分為研究組和對照組各74例。納入標準：符合2018年中國心力衰竭診斷和治療指南〔8〕；伴有ADHF體征和癥狀。排除標準：伴有高鉀血癥及嚴重肝腎功能障礙患者；肺原發(fā)心臟病患者。兩組基本資料無明顯差異(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準且患者知情同意。

1.2方法 對照組口服培哚普利，1次/d，起始劑量每次2 mg，劑量逐漸增加至目標劑量8 mg。研究組口服沙庫巴曲纈沙坦，2次/d，起始劑量為25 mg，每2 w增加一倍劑量，至200 mg，維持兩組收縮壓不低于95 mmHg，給藥劑量達到目標劑量后維持目標劑量繼續(xù)治療至3個月。

1.3考察參數(shù) 有效性參數(shù)：采用心電圖測定患者治療前后左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左室射血分數(shù)(LVEF)；分別于治療前后采取患者空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀測定患者血清中氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定患者血清中嗜鉻粒蛋白(Cg)A水平。分別于治療前和治療后，采取患者靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清中肽素(CPP)水平及Nexilin水平。

安全性參數(shù)：測定患者治療期間收縮壓、血肌酶水平及血清鉀水平，收縮壓<90 mmHg表示為低血壓，血肌酶水平≥221 μmol/L表示患者腎功能惡化，血清鉀≥5.5 mmol/L表示患者伴有高鉀血癥，考察患者治療期間癥狀性低血壓、腎功能惡化、高鉀血癥及血管神經(jīng)性水腫等癥狀發(fā)生情況。

隨訪：對所有患者進行電話或門診隨訪，記錄患者心衰再住院及死亡情況，截止隨訪時間為2020年9月30日。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0軟件進行t、χ2檢驗。

表1 兩組臨床資料比較

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后LVEDD、LVEF、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平比較 治療前，兩組LVEDD、LVEF、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組LVEDD、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平明顯降低，LVEF水平明顯提高，且研究組較對照組變化幅度更大(P<0.01，P<0.001)，見表2。

2.2兩組治療期間安全性事件發(fā)生情況 研究組患者治療期間安全性事件發(fā)生率(6.76%，癥狀性低血壓52例、腎功能惡化2例、高鉀血癥1例)明顯低于對照組(14.86%，癥狀性低血壓3例、腎功能惡化4例、高鉀血癥4例；χ2=2.523，P=0.112)。

2.3兩組隨訪結(jié)果 研究組隨訪期間LVEDD和LVEF恢復情況明顯好于對照組(P<0.05)；全因死亡及心力衰竭再住院患者顯著低于對照組(P<0.05)，隨訪期間兩組癥狀性低血壓、腎功能惡化及高鉀血癥差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后LVEDD、LVEF、NT-proBNP、CgA、CPP、Nexilin水平比較

表3 兩組隨訪結(jié)果比較(n，n=74)

3 討 論

ADHF患者心肌重構(gòu)是由交感神經(jīng)興奮異常、血流動力學異常及其他因素引起的一種典型且復雜的病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)是LVEDD升高及LVEF下降〔9〕。沙庫巴曲纈沙坦代謝后會產(chǎn)生腦啡肽酶抑制劑，可分解腦啡肽酶，是心力衰竭患者機體清除利鈉肽的速率降低，進而增加利鈉肽水平，利鈉肽通過耦聯(lián)可進一步激活蛋白激酶G，舒張血管，并起到利尿和利鈉作用，且對腎素的分泌具有一定的抑制作用，進而減輕心室肥厚、纖維化及心肌細胞的凋亡，控制醛固酮釋放，使腎臟的血流動力學得到改善〔10〕。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，將Ⅱ受體與Ⅰ型受體的結(jié)合阻斷，進而抑制血管收縮，降低心室重構(gòu)及鈉水潴留〔11〕。因此沙庫巴曲纈沙坦可同時降低血管和心臟凋亡、重構(gòu)、纖維化及心室肥厚，抑制心室重構(gòu)，減輕心力衰竭癥狀〔12〕。本研究結(jié)果提示ARNI可有效抑制ADHF患者心室重構(gòu)。

NT-proBNP產(chǎn)生于心肌細胞，而心肌細胞被刺激后會被蛋白酶裂解為NT-proBNP和BNP并進入血液循環(huán)中，導致血液中NT-proBNP水平升高，而沙庫巴曲纈沙坦對BNP的降解具有抑制作用，因此可通過檢測患者血清中NT-proBNP水平評估心力衰竭病情的嚴重程度〔13,14〕。CgA存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，是酸性的親水性分泌蛋白，彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及內(nèi)分泌神經(jīng)在應激狀態(tài)下會大量釋放CgA，主要存在于嗜鉻性顆粒中，CgA最早是在腎上腺的嗜鉻粒細胞的分泌顆粒中，其活性片段可抑制兒茶酚胺，且具有負性肌力的作用〔15〕。由于心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)為激活狀態(tài)，機體內(nèi)兒茶酚胺和CgA平衡被打破，致使患者心肌肥大、細胞死亡、心室重構(gòu)，加重心力衰竭病情，由于CgA會持續(xù)被刺激并持續(xù)表達，進而增加血液中CgA濃度，因此通過檢測患者血清中CgA濃度可評估患者心力衰竭的嚴重程度〔16〕。沙庫巴曲纈沙坦可抑制心肌細胞凋亡，進而減少NT-proBNP的產(chǎn)生，且對兒茶酚胺的釋放具有抑制作用，并可逆轉(zhuǎn)患者心室重塑，進而降低CgA水平〔17〕。本研究結(jié)果提示ARNI可有效降低ADHF患者血清中NT-proBNP和CgA水平，抑制心室重構(gòu)。

CPP分泌于下丘腦，是血管加壓素的同源糖肽類物質(zhì)，而血管加壓素是神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)物，在垂體后葉中存儲，機體滲透壓較高及缺氧條件下會大量釋放，是判斷心力衰竭比較靈敏的指標，CPP可促進合成精氨酸加壓素，致使平滑肌收縮，增加心臟負荷，造成心臟結(jié)構(gòu)改變，使心肌缺血加重〔18〕。Nexilin是一種肌動蛋白結(jié)合蛋白，可高度表達于心臟肌層。心力衰竭時會出現(xiàn)缺血和缺氧狀態(tài)，而Nexilin在心肌細胞的表達心肌細胞缺血適應性有關，是心力衰竭病情變化的標志物，肌動蛋白聚合對Nexilin mRNA的表達具有控制作用，進而影響心肌細胞功能〔19〕。沙庫巴曲纈沙坦可有效改善心肌缺血，加快恢復心肌舒張功能，降低心肌損傷，進而降低CPP和Nexilin水平〔20〕。本研究結(jié)果提示沙庫巴曲纈沙坦可有效降低ADHF患者血清中CPP和Nexilin水平，改善患者心肌功能，且沙庫巴曲纈沙坦對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和氨基肽酶P無抑制作用，因此不良反應較低。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦可有效改善急性失代償心力衰竭患者心室重構(gòu)、降低血清中Nexilin、CPP水平，改善患者心肌功能，且不良反應無增加。