梁 勇

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200065

結(jié)直腸癌是目前我國(guó)比較常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)已成為我國(guó)一個(gè)越來(lái)越嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。凝血功能作為臨床上一種常規(guī)檢查項(xiàng)目，自1865年TROUSSEAU首次報(bào)道自發(fā)性靜脈血栓性靜脈炎作為內(nèi)臟癌的標(biāo)志以來(lái)，已有研究證實(shí)了惡性腫瘤與凝血之間的關(guān)系[1]。在多達(dá)95%的轉(zhuǎn)移癌患者中，約有50%的患者存在凝血參數(shù)異常[2]。腫瘤常通過(guò)多種機(jī)制干擾患者凝血功能，包括腫瘤壞死因子、腫瘤促凝劑和組織因子的生成[3]。有研究證實(shí)了凝血異常與癌癥之間的關(guān)系，并且發(fā)現(xiàn)各種凝血因子與腫瘤的分期及預(yù)后有關(guān)[4]。目前有研究報(bào)道，一些凝血參數(shù)如血漿D-二聚體和纖維蛋白原(FIB)水平升高與結(jié)直腸癌的分期和預(yù)后有關(guān)，尤其是血漿D-二聚體水平升高與結(jié)直腸癌患者處于腫瘤晚期及術(shù)后生存期短有關(guān)[5]。結(jié)直腸癌患者術(shù)前FIB與腫瘤TNM分期有關(guān)[6]。然而，目前關(guān)于凝血參數(shù)中的凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)是否與結(jié)直腸癌有關(guān)還不清楚。本研究旨在分析PT-INR與結(jié)直腸癌的關(guān)系，探討PT-INR能否作為結(jié)直腸癌的診斷指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2014年7月至2017年8月在本院確診為結(jié)直腸癌的87例患者納入結(jié)直腸癌組。入選標(biāo)準(zhǔn):無(wú)活動(dòng)性感染；無(wú)癥狀性血栓栓塞；無(wú)預(yù)防性抗凝；無(wú)其他惡性腫瘤病史。根據(jù)2009年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第7版癌癥分期手冊(cè)中TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期19例，Ⅱ期24例，Ⅲ期39例，Ⅳ期5例。另選取同期在本院診斷為結(jié)腸息肉的58例患者為對(duì)照組。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 收集所有患者臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù):年齡、性別、凝血參數(shù)和血小板計(jì)數(shù)(PLT)等。使用希森美康XN-9000血液分析儀(日本Sysmex公司)及其配套試劑直接檢測(cè)PLT。采用希森美康CS-5100 凝血分析儀(日本Sysmex公司)及其配套試劑測(cè)定凝血參數(shù)。本實(shí)驗(yàn)室PT-INR的參考范圍為0.85～1.26。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，連續(xù)變量比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，多變量分析采用Logistic多因素回歸分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估PT-INR的診斷價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 結(jié)直腸癌組PT-INR、FIB明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)直腸癌組年齡、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、PLT與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床特征比較[M(Min～Max)]

2.2PT-INR與結(jié)直腸癌分期的關(guān)系 不同TNM 分期、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況結(jié)直腸癌患者PT-INR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。Spearman相關(guān)分析顯示，PT-INR與FIB、轉(zhuǎn)移、腫瘤分期均呈正相關(guān)(r=0.342、0.347、0.389，均P<0.001)。

表2 不同病理特征患者PT-INR比較

2.3PT-INR對(duì)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的診斷價(jià)值 將PT-INR、APTT、TT、FIB、PLT等凝血指標(biāo)納入多因素Logistic回歸方程，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌發(fā)病率的預(yù)測(cè)因子為PT-INR(P<0.01)，見(jiàn)表3。PT-INR在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)診斷中的ROC曲線下面積(AUC)為0.700(95%CI：0.591～0.808)，PT-INR臨界值為1.01，診斷靈敏度為63.6%，特異度為67.4%。

表3 預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

在正常情況下，凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)在體內(nèi)維持動(dòng)態(tài)平衡。然而，惡性腫瘤患者血液組分(如患者血小板的數(shù)量和質(zhì)量、凝血因子、纖溶活性)的變化均會(huì)影響系統(tǒng)的平衡。雖然其確切機(jī)制目前還不清楚，但越來(lái)越多的研究表明凝血系統(tǒng)的異常與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。一些研究表明，F(xiàn)IB水平對(duì)胃癌、卵巢癌等患者預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[7-9]。TOMIMARU等[10]證實(shí)，食管癌患者血漿D-二聚體的水平高低與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移數(shù)量有關(guān)。王瓊等[6]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌患者中，F(xiàn)IB水平與患者所處的臨床分期和腫瘤的浸潤(rùn)深度有關(guān)。LEE等[11]報(bào)道顯示，在一些結(jié)直腸癌患者中，PT水平與腫瘤大小有關(guān)。然而，PT-INR與結(jié)直腸癌分期和轉(zhuǎn)移的關(guān)系目前還鮮見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，結(jié)直腸癌組患者PT-INR和FIB水平明顯升高(P<0.05)；然而，結(jié)直腸癌組和對(duì)照組患者APTT和TT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？赡艿臋C(jī)制：具有凝血活性的惡性腫瘤細(xì)胞能分泌組織因子(TF)和癌促凝物質(zhì)(CP)，直接活化凝血因子Ⅹ和Ⅶ凝血酶原，進(jìn)而啟動(dòng)外源性的凝血途徑，最終導(dǎo)致血栓形成[12]。另外，BATTISTELLI等[13]發(fā)現(xiàn)，非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的凝血因子(包括因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ)與健康志愿者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。然而，不同的凝血因子的缺少可能會(huì)導(dǎo)致不同的凝血異常。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌患者中，PT-INR與腫瘤浸潤(rùn)的深度和腫瘤的分期呈正相關(guān)，并且PT-INR與FIB水平也呈正相關(guān)，與王瓊等[6]的報(bào)道一致。既往研究表明，在炎癥促進(jìn)的結(jié)直腸癌中，凝血酶在癌前病變的發(fā)展和隨后的腫瘤形成中起關(guān)鍵作用[14]。ADAMS等[15]研究證明，凝血酶和FIB不僅能促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性轉(zhuǎn)移，還能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和局部侵襲。上述結(jié)果提示結(jié)直腸癌組患者凝血因子異常與腫瘤分期相關(guān)。然而，還需要進(jìn)一步的前瞻性隊(duì)列研究來(lái)探討不同分期結(jié)直腸癌患者凝血異常的機(jī)制。

YAMASHITA等[16]研究表明，高纖維蛋白原血癥是人胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)有效預(yù)測(cè)因子。本研究表明，PT-INR水平與結(jié)直腸癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移有關(guān)。結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移是本病患者死亡的主要原因，以細(xì)胞從原發(fā)性腫瘤向非鄰近器官擴(kuò)散的多步驟過(guò)程為特征，從而導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的形成。這一過(guò)程主要包括原發(fā)腫瘤開(kāi)始生長(zhǎng)、血管的生成、癌細(xì)胞的侵襲、向淋巴管/血管內(nèi)浸潤(rùn)、向遠(yuǎn)處器官外滲及轉(zhuǎn)移性腫瘤的定植和生長(zhǎng)[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PT-INR為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子，其診斷結(jié)直腸癌(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的AUC為0.700，靈敏度為63.6%，特異度為67.4%。因此，PT-INR可作為診斷轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一個(gè)潛在指標(biāo)。

本研究也有一些局限性：首先，本研究是對(duì)結(jié)直腸癌患者的回顧性研究，并且樣本量小；其次，未能收集更多凝血因子數(shù)據(jù)，如D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ(TAT)等；再次，由于缺乏隨訪，未能研究PT-INR與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系。因此，后期還需要開(kāi)展一些大規(guī)模的前瞻性研究，以便于進(jìn)一步闡明PT-INR在結(jié)直腸癌早期診斷中的臨床意義。

綜上所述，血漿PT-INR與結(jié)直腸癌的病理表現(xiàn)和分期相關(guān)，對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的輔助診斷也有一定價(jià)值。因此，PT-INR有望作為早期結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的預(yù)測(cè)因子。