李海振 馬立霜 王瑩 劉超 魏延棟 于斯淼 趙云龍

1北京大學(xué)首都兒科研究所教學(xué)醫(yī)院，北京 100020；2首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院新生兒外科，北京 100020；3中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)學(xué)院，首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院新生兒外科，北京，100020

先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）是指由于胚胎發(fā)育異常導(dǎo)致膈肌缺損、腹腔臟器疝入胸腔的一種出生結(jié)構(gòu)缺陷，其致死原因?yàn)榉伟l(fā)育不良（pulmonary hypoplasia，PH）和肺動(dòng)脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）。國外文獻(xiàn)報(bào)道CDH發(fā)病率約1/4 000［1］。雖然近年來產(chǎn)前診斷技術(shù)和微創(chuàng)外科不斷發(fā)展，新生兒的呼吸管理和重癥監(jiān)護(hù)水平不斷提高，但新生兒重癥膈疝的病死率仍高達(dá)70%［2］。手術(shù)修補(bǔ)膈肌是治療CDH的根本手段，但因診斷救治環(huán)節(jié)涉及產(chǎn)科、兒科等多個(gè)環(huán)節(jié)，CDH的臨床治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后仍面臨較大挑戰(zhàn)。本研究旨在分析新生兒CDH患兒預(yù)后不良的相關(guān)因素，為先天性膈疝患兒病情評(píng)估和臨床診治提供循證依據(jù)。

材料與方法

一、研究對(duì)象

收集2014年4月至2020年7月首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院普通（新生兒）外科收治的73例新生兒先天性膈疝患兒臨床資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)前經(jīng)影像學(xué)檢查（超聲、MRI）診斷為CDH，出生后經(jīng)手術(shù)證實(shí)為CDH；②生后6 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫癥狀，經(jīng)影像學(xué)檢查（X線、MRI）確診為CDH。滿足其中一項(xiàng)即可入組。該研究獲得首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審查編號(hào)：SHERLLM2022009）。

二、研究方法

根據(jù)患兒結(jié)局將73例患兒分為預(yù)后良好組（術(shù)后存活并順利康復(fù)出院，54例）和預(yù)后不良組（術(shù)后死亡，19例）。收集兩組患兒性別、出生孕周是否＜37周、出生體重是否＜2.5 kg、診斷胎齡是否≤25周、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)機(jī)是否＜出生后24 h、手術(shù)時(shí)長是否＜180 min、肝臟位置、膈疝位置、出生孕周、手術(shù)時(shí)長。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)1＜T＜5時(shí)采用連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)，如T＜1或n＜40，則采用Fisher's精確概率法；計(jì)量資料中服從正態(tài)分布者采用x±s描述，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間對(duì)比；對(duì)不服從正態(tài)分布者采用M（Q1，Q3）描述，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間對(duì)比。將單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素Logistic回歸，計(jì)算優(yōu)勢(shì)比及其95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療結(jié)果

接受治療的73例CDH患兒中，男46例，女27例；左側(cè)58例，右側(cè)15例；63例為產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)，10例因生后呼吸窘迫經(jīng)胸片確診；存活54例（54/73，73.9%），死亡19例（19/73，26.1%）。

54例痊愈出院患兒出院時(shí)指導(dǎo)家長進(jìn)行肺功能訓(xùn)練及門診定期復(fù)查。均獲得門診或電話隨訪，平均隨訪2.78年。出院后90 d、1年、2年、5年存活率均為100%?；純悍喂δ茈S訪結(jié)果顯示，手術(shù)后早期均存在不同程度肺功能異常，以輕度至中度阻塞性通氣功能障礙為主；隨著時(shí)間推移，大部分患兒逐步恢復(fù)至正常，生長發(fā)育、活動(dòng)量與正常同齡兒相仿。

19例死亡患兒中，足月兒13例，早產(chǎn)兒6例；正常出生體重兒11例，低出生體重兒7例，極低出生體重兒1例；最小出生孕周29周；最小出生體重1.02 kg。死亡原因主要為持續(xù)肺動(dòng)脈高壓、支氣管肺發(fā)育不良、腎衰竭。3例為手術(shù)前死亡；9例術(shù)前評(píng)估不適合腔鏡手術(shù)，行開放手術(shù)過程中死亡；5例經(jīng)術(shù)前評(píng)估后行腔鏡手術(shù)，手術(shù)過程中死亡；2例行腔鏡手術(shù)后轉(zhuǎn)開放手術(shù)過程中死亡。

二、先天性膈疝患兒術(shù)后預(yù)后不良相關(guān)因素的單因素分析

兩組手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式、診斷胎齡差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 先天性膈疝患兒預(yù)后相關(guān)因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of prognostic factors for children with congenital diaphragmatic hernia

三、先天性膈疝患兒術(shù)后預(yù)后不良相關(guān)因素的多因素分析

將單因素分析中P＜0.1的變量（出生體重＜2.5 kg、手術(shù)時(shí)機(jī)＜出生后24 h、開放手術(shù)方式、診斷胎齡≤25周）納入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，低出生體重、生后24 h內(nèi)接受手術(shù)、開放手術(shù)、診斷胎齡≤25周是新生兒先天性膈疝預(yù)后不良的相關(guān)因素（P＜0.05），詳見表2。

表2 先天性膈疝患兒術(shù)后預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of poor postoperative prognosis in children with congenital diaphragmatic hernia

討 論

隨著產(chǎn)前超聲以及核磁共振等診斷技術(shù)進(jìn)步、新生兒微創(chuàng)腔鏡技術(shù)提高以及圍術(shù)期管理水平的提升，危重癥膈疝患兒的預(yù)后有了明顯改善［3］。新生兒膈疝的預(yù)后相關(guān)因素是多學(xué)科醫(yī)療團(tuán)隊(duì)及病患家屬非常關(guān)心的問題，加強(qiáng)膈疝患兒預(yù)后相關(guān)因素的評(píng)估對(duì)于提高CDH存活率具有重要意義。

診斷胎齡一直是新生兒膈疝死亡的相關(guān)因素。一些學(xué)者認(rèn)為孕25周前診斷的先天性膈疝患兒病死率較孕25周后診斷的患兒高［4］。相反，另一些研究則認(rèn)為產(chǎn)前診斷胎齡對(duì)于判斷CDH患兒預(yù)后沒有意義［5］。本研究結(jié)果顯示，孕25周以后診斷的膈疝患兒存活率明顯高于孕25周前診斷的患兒。有研究表明，CDH患兒的肺發(fā)育屬于“雙重打擊”，第一次打擊出現(xiàn)在膈肌缺損之前或膈肌缺損之時(shí)，為原發(fā)性肺發(fā)育異常；第二次打擊為疝入胸腔的腹腔臟器對(duì)肺的壓迫所致［6］。因此，產(chǎn)前診斷時(shí)間越早，提示膈肌缺損越大，疝入胸腔內(nèi)容物越多，肺發(fā)育越差。Vieira等［7］認(rèn)為，CDH患兒病死率隨著診斷胎齡的增加而下降。Wang等［8］也發(fā)現(xiàn)隨著產(chǎn)前診斷胎齡的增加，CDH患兒存活率逐步上升。

新生兒出生體重是一個(gè)公認(rèn)的存活預(yù)測(cè)因素，低出生體重新生兒較正常體重新生兒有更高的CDH發(fā)病率和病死率。有研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常出生體重膈疝新生兒，低出生體重膈疝患兒合并先天畸形的種類更多，膈肌缺損也更大，且低出生體重與延長呼吸機(jī)使用時(shí)間、更高的肺部并發(fā)癥發(fā)病率和住院病死率相關(guān)［9］。Zani-Ruttenstock等［10］發(fā)現(xiàn)低出生體重是預(yù)測(cè)CDH患兒出生后30 d內(nèi)死亡的重要相關(guān)因素。而在本研究中，低出生體重膈疝新生兒相比正常體重膈疝新生兒預(yù)后較差。

由于CDH的主要致死因素為肺發(fā)育不良和肺動(dòng)脈高壓，而并非膈肌缺損，因此適當(dāng)延期手術(shù)，積極改善患兒呼吸循環(huán)狀態(tài)，可增加患兒對(duì)于手術(shù)的耐受力，進(jìn)而提高患兒存活率。目前延時(shí)手術(shù)的概念已被廣泛接受，但具體延時(shí)的時(shí)長尚無定論，一般認(rèn)為應(yīng)至少延時(shí)2 d［11］。有文獻(xiàn)指出在延期手術(shù)階段，血管活性藥物和一氧化氮的治療效果并不理想，肺動(dòng)脈高壓無法緩解，普通呼吸輔助手段甚至高頻振蕩通氣方式也無法維持導(dǎo)管前氧合，加之高頻通氣存在與手術(shù)麻醉器械之間的銜接問題，部分患兒也因此喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)。本研究發(fā)現(xiàn)，CDH患兒生后24 h身體各項(xiàng)指標(biāo)處于較好狀態(tài)，包括血壓、經(jīng)皮血氧飽和度、尿量、血?dú)庵醒醴謮?、二氧化碳分壓、乳酸等。Okuyama等［12］對(duì)477例孤立型膈疝進(jìn)行分析，通過1min Apgar評(píng)分將患兒分為輕度（8～10分）、中度（4～7分）和重度（0～3分），比較不同嚴(yán)重程度下生后≤48 h手術(shù)和生后＞48 h手術(shù)的結(jié)局差異，結(jié)果表明，無論膈疝患兒病情嚴(yán)重程度如何，CDH的修復(fù)時(shí)機(jī)不會(huì)影響患兒90 d生存率。

CDH手術(shù)包括開放手術(shù)和腔鏡手術(shù)。腔鏡手術(shù)（尤其是胸腔鏡下膈肌修補(bǔ)術(shù)）具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、手術(shù)視野清晰、操作空間充分等優(yōu)勢(shì)，逐漸成為新生兒CDH的首選治療方式［3］。Qin等［13］研究發(fā)現(xiàn)，胸腔鏡下新生兒先天性膈疝修補(bǔ)術(shù)的術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)更穩(wěn)定，機(jī)械通氣時(shí)間、抗生素使用時(shí)間及住院時(shí)間更短，療效明顯優(yōu)于開放性手術(shù)。由于新生兒組織嬌嫩，新生兒CDH在進(jìn)行胸腔鏡手術(shù)操作時(shí)應(yīng)輕柔緩慢，避免暴力銳性推擠。將疝入內(nèi)容物還納入腹腔時(shí)，可按照小腸、結(jié)腸、胃、肝臟、脾臟的順序，先還納空腔臟器再還納實(shí)質(zhì)性臟器，可使用胃腸等空腔臟器輔助推擠脾臟還納入腹腔；在膈肌修補(bǔ)時(shí)縫合后外側(cè)膈肌缺損嚴(yán)重者，可先縫合一側(cè)膈肌緣后，將缺損處肋間肌做水平縫合，再縫合另一側(cè)膈肌緣，將缺損膈肌兩側(cè)加固至胸壁肋間肌處，適度打緊線結(jié)，完成膈肌閉合修復(fù)。術(shù)后常規(guī)予胸腔引流，促進(jìn)肺復(fù)張及預(yù)防張力性氣胸；對(duì)術(shù)前尿量少、需大劑量利尿劑治療和（或）術(shù)前已出現(xiàn)水腫的患兒，可于術(shù)中放置腹膜透析管［14-16］。

CDH預(yù)后不良的主要原因是肺發(fā)育不良和肺動(dòng)脈高壓。早期精準(zhǔn)評(píng)估膈疝患兒肺臟發(fā)育情況對(duì)先天性膈疝的風(fēng)險(xiǎn)分層、標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估、產(chǎn)前咨詢和最佳治療選擇具有重要意義。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前國際上應(yīng)用較為廣泛的CDH患兒產(chǎn)前評(píng)估指標(biāo)有LHR和O/E LHR、肝臟位置及肝臟疝入胸腔比例、MRI測(cè)量的胎兒肺體積（total fetal lung volume，TFLV）、胃的位置等。O/E LHR和TFLV是目前公認(rèn)的用于評(píng)估CDH胎兒肺發(fā)育的產(chǎn)前指標(biāo)，近年來本中心與產(chǎn)科/產(chǎn)院緊密合作，在進(jìn)一步規(guī)范產(chǎn)前診斷孕婦LHR、TFLV測(cè)量方法的基礎(chǔ)上，力求對(duì)全國各地新就診的膈疝孕婦進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)下評(píng)估。LHR及TFLV的主要局限在于難以反映肺血管發(fā)育情況。目前有基于動(dòng)物模型開展肺血管發(fā)育情況的研究，在膈疝胎羊模型中測(cè)量支氣管面積和肺血管總橫截面積，利用超聲造影評(píng)估肺動(dòng)脈測(cè)量結(jié)果的變化，量化胎羊肺灌注的差異，基于以上指標(biāo)進(jìn)一步評(píng)估CDH疾病的預(yù)后。目前國際上報(bào)道的應(yīng)用于CDH患兒產(chǎn)后預(yù)后評(píng)估的評(píng)分模型主要有5個(gè)，分別為Brindle評(píng)分、先天性膈疝協(xié)作組（Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group，CDHSG）方程式、WHSRPF方程式（Wilford Hall/Santa Rosa臨床預(yù)測(cè)公式，Wilford Hall/Santa Rosa prediction formula）、生后第1天最佳氧合指數(shù)（best oxygenation index on day 1，BOI-d1）以及最早用于評(píng)估所有危重新生兒的新生兒急性生理學(xué)評(píng)分Ⅱ（score for neonatal acute physiology，VersionⅡ，SNAP-Ⅱ）。CDH

患兒產(chǎn)后指標(biāo)及模型可更直觀地評(píng)估患兒預(yù)后，本中心對(duì)以上5種評(píng)分模型進(jìn)行了初步研究，認(rèn)為SNAP-II包含對(duì)生命體征、酸堿平衡、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等的綜合評(píng)估，適用于所有危重患兒的預(yù)后評(píng)估，但針對(duì)CDH患兒的特異性相對(duì)較低；Brindle評(píng)分主要涉及與CDH最為相關(guān)的臨床指標(biāo)，對(duì)于評(píng)估患兒整體情況可能存在局限性；WHSRPF方程式與BOI-d1主要用于評(píng)估呼吸系統(tǒng)情況；CDHSG方程式中生后5 min Apgar評(píng)分存在一定主觀性，準(zhǔn)確度可能較差。基于血?dú)夥治龅纫幌盗猩髾z查結(jié)果的產(chǎn)后評(píng)估模型，以及只能在患兒接受手術(shù)治療后才能確定的膈肌缺損分級(jí)情況，雖能在產(chǎn)后較為全面地評(píng)估CDH患兒病情危重程度，但可能無法做到及時(shí)評(píng)估。

綜上所述，診斷胎齡小于等于25周、低出生體重、出生后24 h內(nèi)手術(shù)是CDH患兒預(yù)后不良的相關(guān)因素；術(shù)者操作經(jīng)驗(yàn)豐富時(shí)，可優(yōu)先考慮胸腔鏡下膈肌修補(bǔ)術(shù)；在CDH患兒病情穩(wěn)定的情況下，適當(dāng)延期手術(shù)可有效降低病死率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索為李海振、于斯淼、趙云龍，論文調(diào)查設(shè)計(jì)為李海振、馬立霜、王瑩，數(shù)據(jù)收集與分析為李海振、劉超、魏延棟、于斯淼、趙云龍，論文結(jié)果撰寫為李海振；論文討論分析為李海振、馬立霜、于斯淼