胡明堯 尚文俊 豐永花 朱昆侖 張魯予 王志剛 王軍祥 謝紅昌 豐貴文

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎移植科，鄭州 450052

近年來我國兒童腎移植的數(shù)量和質(zhì)量均不斷提高，越來越多的慢性終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患兒通過腎移植手術(shù)獲益?；純阂浦睬岸啻嬖诓煌潭鹊纳L發(fā)育遲緩，國外有文獻(xiàn)報(bào)道，部分患兒在接受腎移植后會(huì)發(fā)生追趕性生長，這在一定程度上緩解了術(shù)前存在的發(fā)育缺陷，但大部分腎移植患兒成年時(shí)的身高仍達(dá)不到正常標(biāo)準(zhǔn)［1］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，患兒最終身高與腎移植時(shí)年齡、透析治療時(shí)間、移植物功能、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）和生長激素水平等因素有關(guān)［2］。對(duì)于腎移植患兒而言，長期使用GC對(duì)生長發(fā)育的影響應(yīng)被重點(diǎn)關(guān)注［3］。在保證免疫抑制效果的前提下，如何盡量減少GC對(duì)兒童生長發(fā)育的影響是一個(gè)亟需研究的課題。本研究旨在觀察腎移植術(shù)后兒童各時(shí)間節(jié)點(diǎn)生長發(fā)育的變化特征，分析患兒術(shù)后各時(shí)間段生長發(fā)育速度的變化規(guī)律，評(píng)價(jià)撤除GC對(duì)患兒生長曲線的影響，探討并優(yōu)化腎移植患兒的免疫抑制方案。

材料與方法

一、臨床資料

選取2013年5月至2021年3月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院因ESRD接受同種異體腎移植手術(shù)的兒童患者作為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②初次接受腎移植；③術(shù)后12個(gè)月內(nèi)移植腎功能正常且穩(wěn)定，血肌酐水平正常；④術(shù)后隨訪時(shí)間超過12個(gè)月；⑤供腎均來源于公民逝世后器官捐獻(xiàn)（donation after citizen's death，DCD）；⑥術(shù)后采用他克莫司＋霉酚酸＋糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪期間由于各種原因?qū)е乱浦材I功能喪失；②術(shù)后由于急性排斥反應(yīng)或者原發(fā)腎病復(fù)發(fā)導(dǎo)致移植腎切除；③未行規(guī)律隨訪，無法獲取準(zhǔn)確資料；④術(shù)后使用生長激素等藥物。

二、研究方法

（一）手術(shù)方法

患兒均為單腎移植，術(shù)前血壓控制良好，近期無全身或局部感染，均采取全麻下同種異體腎移植術(shù)。

（二）免疫抑制方案

術(shù)前免疫誘導(dǎo)采用糖皮質(zhì)激素＋兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin，ATG）；術(shù)后采用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（calcineurin inhibition，CNI）＋霉酚酸（mold powder acid，MPA）＋GC的三聯(lián)免疫抑制方案。用藥與劑量：①ATG：于術(shù)前誘導(dǎo)及術(shù)后3 d持續(xù)應(yīng)用，劑量為1 mg/kg；②GC：選用甲潑尼龍，術(shù)前誘導(dǎo)初始劑量為10 mg/kg，術(shù)后每日遞減60 mg，直至術(shù)后第5天為止，隨后低劑量口服維持；③CNI：選擇他克莫司（tacrolimus，TAC），根據(jù)患兒他克莫司基因型和體重采取個(gè)體化給藥（0.12～0.15 mg·kg-1·d-1），定期監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度，根據(jù)他克莫司濃度、免疫狀態(tài)、血肌酐下降情況以及尿量綜合調(diào)整患兒用藥量，術(shù)后6個(gè)月維持在8～10 ng/mL，術(shù)后6～12個(gè)月維持在6～8 ng/mL；④MPA：包括嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）和麥考酚鈉腸溶片（entericcoated mycophenolate sodium，EC-MPS）2種，可任選其中一種。MMF劑量為25 mg·kg-1·d-1，對(duì)應(yīng)的EC-MPS給藥劑量為18 mg·kg-1·d-1，每日分兩次口服，維持血藥濃度在30～60 mg·L-1·h-1。

（三）觀察內(nèi)容及方法

①術(shù)前記錄患兒身高、體重、血壓、血肌酐水平、透析方式及時(shí)間等基線資料；②記錄患兒術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及之后每6個(gè)月的身高、體重；③記錄患兒GC用量及撤除GC的時(shí)間。

（四）生長發(fā)育評(píng)估及分組

考慮到年齡增長對(duì)于身高發(fā)育的影響，本研究選用年齡別身高標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分（height for age Z-score，HAZ評(píng)分）來評(píng)價(jià)ESRD患兒身高缺陷程度。HAZ=（實(shí)測(cè)身高-同年齡同性別標(biāo)準(zhǔn)身高）/標(biāo)準(zhǔn)差，身高標(biāo)準(zhǔn)參考“WHO 2007生長曲線”。由于各隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)之間的時(shí)間跨度不一致，不能直接用ΔHAZ來比較，所以采用ΔHAZ/月份數(shù)來計(jì)算該段時(shí)間HAZ評(píng)分的平均變化速率，用HAZ評(píng)分的平均變化速率來衡量不同時(shí)間段患兒身高發(fā)育的速度。本研究主要關(guān)注腎移植患兒術(shù)后12個(gè)月以內(nèi)的身高發(fā)育變化趨勢(shì)。根據(jù)術(shù)后3個(gè)月內(nèi)是否撤除激素分為撤激素組和未撤激素組，撤除激素組在術(shù)后1～3個(gè)月完全撤除GC，而未撤激素組術(shù)后長期口服低劑量GC。記錄各時(shí)間點(diǎn)兩組患兒身高水平，計(jì)算各時(shí)間段HAZ的變化速率，評(píng)估兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間段的發(fā)育速度。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析。通過組內(nèi)對(duì)比和組間對(duì)比描繪出各組患兒手術(shù)后生長曲線的變化趨勢(shì)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患兒基本資料

本研究共納入214例患兒，其中未撤激素組142例，撤激素組72例。兩組患兒性別比例、術(shù)前肌酐水平以及供體熱、冷缺血時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患兒中位移植年齡以及術(shù)前身高、體重差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組HAZ評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組ESRD接受同種異體腎移植手術(shù)患兒的基本資料Table 1 Preoperative baseline data of ESRD children

二、術(shù)后身高發(fā)育趨勢(shì)

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，未撤激素組和撤激素組組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)HAZ評(píng)分變化速率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=13.889，P＜0.001，偏η2=0.061），而組別的主效應(yīng)不顯著（F=1.881，P=0.172，偏η2=0.009），時(shí)間因素與分組因素交互效應(yīng)不顯著（F=2.391，P=0.094，偏η2=0.022）。詳見表2。

表2 兩組ESRD同種異體腎移植手術(shù)患兒各時(shí)間點(diǎn)HAZ評(píng)分變化速率的組內(nèi)對(duì)比Table 2 Inter-group comparison of HAZ values at all timepoints

三、撤除激素對(duì)于患兒生長曲線的影響

兩組術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月的HAZ評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后12個(gè)月時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。兩組HAZ評(píng)分的變化速率差異在手術(shù)后前3個(gè)月、手術(shù)后3～6個(gè)月無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而術(shù)后6～12個(gè)月的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016）。見表3。

表3 兩組ESRD同種異體腎移植手術(shù)患兒各時(shí)間段HAZ評(píng)分以及HAZ評(píng)分變化速率比較（x±s）Table 3 Inter-group comparison of HAZ and its variation rates at all timepoints（x±s）

討 論

身高發(fā)育遲緩是ESRD患兒的主要臨床特征之一，患兒發(fā)病年齡越小，透析時(shí)間越長，發(fā)育遲緩越明顯。腎移植是治療ESRD的最有效方案，腎移植后部分兒童會(huì)出現(xiàn)生長加速，能在一定程度上改善術(shù)前存在的發(fā)育遲緩［4］。有研究報(bào)道，只有42%的腎移植術(shù)后患兒最終身高能達(dá)到正常成人標(biāo)準(zhǔn)［5］。本研究中大部分ESRD患兒腎移植術(shù)前存在發(fā)育滯后，移植1年后患兒的生長缺陷有一定程度改善，其中有109例患兒移植后出現(xiàn)追趕性生長，追趕率為50.93%，與國外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致［6］。

影響患兒腎移植后身高增長的因素是多方面的，腎移植患兒的最終身高與腎移植后生長加速的持續(xù)時(shí)間及追趕速率直接相關(guān)。本研究通過對(duì)比組內(nèi)各時(shí)間段HAZ評(píng)分的變化速率，發(fā)現(xiàn)兩組患兒生長趨勢(shì)相同，兒童腎移植術(shù)后生長曲線的基本規(guī)律是術(shù)后前3個(gè)月追趕速率較慢，術(shù)后3～6個(gè)月達(dá)到生長加速的高峰期，術(shù)后6～12個(gè)月開始降低。因此在腎移植術(shù)后兒童生長加速的高峰時(shí)期應(yīng)注意增加營養(yǎng)物質(zhì)的攝入，密切關(guān)注患兒身高體重變化情況，及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑的用量。

通過對(duì)比兩組HAZ評(píng)分以及HAZ評(píng)分變化速率，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3～6個(gè)月這一時(shí)間段撤除GC的患兒HAZ評(píng)分變化速率有高于未撤GC組的趨勢(shì)；術(shù)后6～12個(gè)月這一時(shí)間段內(nèi)撤GC組患兒HAZ評(píng)分變化速率明顯高于未撤GC組；術(shù)后12個(gè)月時(shí)撤GC組患兒HAZ評(píng)分更高。這一結(jié)果表明，腎移植術(shù)后早期撤除GC能夠延長腎移植術(shù)后患兒身高加速生長的持續(xù)時(shí)間，并且提高追趕效率，提升患兒最終身高水平。

GC在腎移植術(shù)后免疫抑制方案中的應(yīng)用已有60余年歷史，但長期服用免疫抑制劑可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，對(duì)于腎移植患兒來說，其對(duì)生長發(fā)育的抑制作用更為顯著［6］。隨著新型免疫抑制劑的研發(fā)以及免疫誘導(dǎo)藥物的應(yīng)用，腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，這為術(shù)后早期撤除GC提供了可能［7］。盡管一些研究人員認(rèn)為早期撤除GC會(huì)導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率和移植物延遲恢復(fù)的發(fā)生率升高，但更多的研究結(jié)果顯示，在目前三聯(lián)免疫抑制方案中，早期撤除GC可有效促進(jìn)兒童生長［8］。改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南指出，在移植術(shù)后1周內(nèi)撤除GC，可在不改變移植物存活率的情況下將不良反應(yīng)的發(fā)生率降至最低［9］。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患兒撤除GC后，排斥反應(yīng)的發(fā)生率為16.7%，這一數(shù)值并不高于長期維持使用GC的患兒，遠(yuǎn)期移植腎功能也與長期維持使用GC的患兒無明顯差異［10］。Bang等［11］也發(fā)現(xiàn)，在青春期早期和青春期腎移植患兒中，移植術(shù)后5年內(nèi)早期撤除GC能明顯改善患兒的生長發(fā)育。撤除GC不僅能使腎移植患兒獲得生長獲益，還可改善患兒血脂以及四肢、軀干的體脂分布［12］。這些研究為制定早期撤除GC的免疫抑制方案提供了科學(xué)支撐。未來我們會(huì)繼續(xù)規(guī)律隨訪患兒的遠(yuǎn)期生存指標(biāo)，比較遠(yuǎn)期并發(fā)癥、腎功能以及腎存活率有無差異。但本研究尚存在一定的局限性，可能沒有納入影響患兒追趕性生長的其他因素進(jìn)行研究，如患兒術(shù)前單位體重GC用量、生長激素使用情況、活性維生素以及骨化三醇的量效關(guān)系等［13］。

綜上所述，腎移植術(shù)后兒童身高生長加速的高峰期在術(shù)后3～6個(gè)月，采用術(shù)后早期撤除GC的方案可以延長生長加速的高峰時(shí)期，提高追趕生長效率，有效提高患兒的最終身高水平。建議接受腎移植手術(shù)的ESRD患兒，在綜合評(píng)估免疫狀態(tài)后早期撤除GC，以使腎移植兒童受者最終獲得理想身高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索為胡明堯、張魯予，論文調(diào)查設(shè)計(jì)為豐永花、胡明堯，數(shù)據(jù)收集與分析胡明堯、朱昆侖，論文結(jié)果撰寫為胡明堯、王志剛，論文討論分析為胡明堯、王軍祥、謝紅昌、尚文俊、豐貴文