朱秀倫

（河南省駐馬店市上蔡縣婦幼保健院圍產(chǎn)保健科 上蔡 463800）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，其發(fā)生主要受家族遺傳、妊娠期胎盤合成雌激素等因素的影響，會導(dǎo)致患者腸道內(nèi)膽汁酸減少，進(jìn)而影響機(jī)體對維生素K 的吸收，從而引起患者凝血因子合成降低，致使胎兒在子宮內(nèi)發(fā)育延緩、進(jìn)而發(fā)生缺氧現(xiàn)象，導(dǎo)致胎兒的發(fā)病率與死亡率升高[1～2]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是人體組織與體液中存在的一種生理活性分子，能夠作為甲基供體與生理性巰基化合物的前體參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)；谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸結(jié)合，含有巰基的三肽，具有良好的抗氧化功效，能夠有效起到整合解毒的功效，且還能有效維持患者體內(nèi)正常的免疫功能，在臨床上常作為重要的還原劑[3～4]。本研究選取我院收治的64 例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者作為研究對象，研究谷胱甘肽聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的效果。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019 年6 月至2021 年6 月收治的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者64 例，依照隨機(jī)數(shù)字表法分為單一用藥組和聯(lián)合用藥組，各32例。單一用藥組年齡23～48 歲，平均（35.67±3.57）歲；孕周26～35 周，平均（30.12±1.11）周。聯(lián)合用藥組年齡23～48 歲，平均（35.51±3.55）歲；孕周26～35周，平均（29.96±1.08）周。兩組基線資料對比無顯著性差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)血清膽汁酸或肝功能檢測被確定為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積；對研究使用藥物未見明顯過敏現(xiàn)象；自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有惡性腫瘤疾??；伴有妊娠期糖尿病、高血壓；伴有交流溝通障礙；有全身系統(tǒng)性疾病。

1.3 治療方法 單一用藥組采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（國藥準(zhǔn)字H20203260）治療。1 000 mg 丁二磺酸腺苷蛋氨酸加入500 ml 的0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，1 次/d。聯(lián)合用藥組在單一用藥組基礎(chǔ)上采用谷胱甘肽（國藥準(zhǔn)字H20030002）治療。2.4 g 谷胱甘肽溶于500 ml 的0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，1 次/d。兩組均持續(xù)治療4 周。如患者出現(xiàn)羊水過少、胎兒宮內(nèi)窘迫等現(xiàn)象，均需及時終止妊娠。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療4 周后，患者臨床癥狀消失，膽汁酸基本恢復(fù)，肝功能基本康復(fù)；有效：治療4 周后，患者臨床癥狀有所改善，膽汁酸不超過正常水平1 倍，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)；無效：治療4 周后，患者臨床癥狀未見改善，膽汁酸超過正常水平1 倍。顯效、有效均計(jì)入總有效。

1.5 觀察指標(biāo) （1）療效。（2）肝功能，記錄兩組治療前后膽汁酸（TBA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平。治療前后收集患者空腹靜脈血，并采用全自動生化分析儀器（日立）檢驗(yàn)。（3）瘙癢程度，記錄兩組治療前后瘙癢程度，參照《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》中瘙癢程度評分標(biāo)準(zhǔn)，采用4 分值評分法，0 分表示無瘙癢，1 分表示偶爾瘙癢，2 分表示時常瘙癢，3 分表示時常瘙癢且伴有癥狀，4 分表示連續(xù)性瘙癢。（4）脂質(zhì)過氧化物水平，記錄兩組治療前后谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）水平。治療前后抽取空腹靜脈血，采用試劑盒（南京建成生物工程）進(jìn)行檢測。（5）不良妊娠結(jié)局情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 聯(lián)合用藥組總有效率為96.88%，高于單一用藥組的75.00%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療后聯(lián)合用藥組AST、ALT、TBA 水平均低于單一用藥組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（±s）

時間 組別 n AST（U/L） ALT（U/L） TBA（μmol/L）治療前聯(lián)合用藥組單一用藥組32 32 t P治療后聯(lián)合用藥組單一用藥組32 32 t P 117.84±11.78 118.12±11.81 0.095 0.925 34.41±3.44 54.67±5.47 17.736 0.000 183.34±15.83 184.67±15.97 0.335 0.739 37.13±3.71 73.16±7.32 24.836 0.000 57.65±5.77 58.82±5.88 0.803 0.425 7.62±0.76 14.17±1.42 23.006 0.000

2.3 兩組瘙癢程度評分比較 治療后聯(lián)合用藥組瘙癢程度評分低于單一用藥組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組瘙癢程度評分比較（分，±s）

表3 兩組瘙癢程度評分比較（分，±s）

組別 n 治療前 治療后聯(lián)合用藥組單一用藥組32 32 t P 3.73±0.37 3.68±0.36 0.548 0.586 0.83±0.08 1.14±0.11 12.893 0.000

2.4 兩組不良妊娠結(jié)局比較 聯(lián)合用藥組胎兒窒息發(fā)生率為3.12%，低于單一用藥組的25.00%（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組產(chǎn)后出血、羊水污染發(fā)生率分別為9.38%、3.12%，與單一用藥組的18.75%、3.12%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良妊娠結(jié)局比較[例（%）]

2.5 兩組脂質(zhì)過氧化物水平比較 治療后聯(lián)合用藥組GSH、MDA 水平均低于單一用藥組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組脂質(zhì)過氧化物水平比較（±s）

表5 兩組脂質(zhì)過氧化物水平比較（±s）

MDA（nmol/L）治療前 治療后聯(lián)合用藥組單一用藥組組別 n GSH（mg/L）治療前 治療后32 32 t P 410.12±21.01 411.32±21.26 0.821 0.227 362.53±15.12 403.27±16.33 10.356 0.000 39.62±3.96 39.41±3.94 0.832 0.213 21.53±2.15 35.17±3.52 18.707 0.000

3 討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積對妊娠最大影響是出現(xiàn)無法預(yù)測的胎兒突然死亡，且其風(fēng)險與病情程度有關(guān)，具有顯著的地域和種族差距，其發(fā)病與藥物使用、環(huán)境變化、雌激素升高等密切相關(guān)，臨床主要特征為瘙癢、失眠、疲勞、食欲減退等。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥會導(dǎo)致患者能量提供減少，進(jìn)而導(dǎo)致患者膽酸代謝異常，致使患者細(xì)胞組織內(nèi)的膽固醇與磷脂升高，嚴(yán)重危害患者膽酸的通透性，還會導(dǎo)致肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成發(fā)生變化，致使患者膽汁回流現(xiàn)象增多，使患者體內(nèi)膽汁酸毒性加強(qiáng)，對患者胎兒產(chǎn)生危害，進(jìn)一步造成胎兒的死亡率。該病同時會讓患者發(fā)生凝血功能紊亂，致使患者出現(xiàn)產(chǎn)后出血癥狀，嚴(yán)重危害患者的生命健康和降低胎兒的存活率[5～6]。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸使質(zhì)膜磷脂甲基化而改善肝臟內(nèi)的流通性，進(jìn)而利用轉(zhuǎn)硫基變化。其主要作用是補(bǔ)充腺苷蛋氨酸，可以加快解毒過程中硫化產(chǎn)物的代謝合成，臨床上主要用于治療肝膽疾病。丁二磺酸腺苷蛋氨酸可以改善肝細(xì)胞的流動性，有效加強(qiáng)相應(yīng)酶的活性，促進(jìn)膽汁的分泌與運(yùn)轉(zhuǎn)，還能夠有效參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成，進(jìn)而降低有毒物質(zhì)對肝臟的傷害。谷胱甘肽作為一種細(xì)胞內(nèi)改善代謝合成的主要物質(zhì)，是一種抗氧化劑，可以加強(qiáng)生物的抗氧化功能，能夠維持正常的免疫功能，進(jìn)而能有效消除氧化劑對紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的毀壞，達(dá)到參與患者機(jī)體多種氧化還原反應(yīng)的功效。其還可以加入到人體內(nèi)的各種生化反應(yīng)，致使糖類、脂肪與蛋白質(zhì)的合成代謝加快，能輔助清除機(jī)體氧自由基與過氧化物，致使患者生物體保持平穩(wěn)，能夠激活患者體內(nèi)的巰基酶，有效促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂肪的代謝，改善患者的代謝功能。谷胱甘肽還可以有效減少有毒物質(zhì)的毒性，清理患者機(jī)體內(nèi)的有毒物質(zhì)，是具有非常廣譜解毒功效的重要物質(zhì)，具有良好的促進(jìn)生長功效，進(jìn)而促使患者盡快恢復(fù)[7～8]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組總有效率為96.88%，高于單一用藥組的75.00%（P＜0.05），提示兩者聯(lián)合能夠加強(qiáng)療效。分析原因在于，兩者聯(lián)合能夠有效發(fā)揮協(xié)同功效，發(fā)揮與輔酶相似的藥理作用，進(jìn)一步激發(fā)機(jī)體內(nèi)的巰基酶，從而促進(jìn)患者的蛋白質(zhì)與脂肪的代謝，還可以通過參與細(xì)胞膜磷脂的甲基化，促進(jìn)膜磷脂的合成，恢復(fù)膜流動性，促使患者盡快康復(fù)，進(jìn)而加強(qiáng)患者的療效[9～10]。進(jìn)一步研究顯示，與單一用藥組比較，治療后聯(lián)合用藥組AST、ALT、TBA 水平均更低（P＜0.05），提示兩者聯(lián)合能夠調(diào)節(jié)肝臟功能。分析原因在于，兩者聯(lián)合能夠起到激素滅活及解毒的功效，還能夠有效促進(jìn)膽酸代謝，進(jìn)一步提高纖維素的消化和吸收，且兩者聯(lián)合能夠有效保護(hù)肝臟，促進(jìn)內(nèi)源性巰基的生成，進(jìn)一步加強(qiáng)谷胱甘肽與半胱氨酸的水平，進(jìn)而恢復(fù)損傷的肝細(xì)胞，同時還能有效減輕毒素對肝細(xì)胞的危害，進(jìn)一步達(dá)到調(diào)節(jié)肝臟功能的目的。本研究數(shù)據(jù)還顯示，與單一用藥組比較，治療后聯(lián)合用藥組瘙癢程度分值更低（P＜0.05），提示兩者聯(lián)合能夠減輕瘙癢癥狀。分析原因在于，兩者聯(lián)合能夠緩解患者瘙癢癥狀，緩解患者痛苦，且兩者共同作用可抑制兒茶酚胺、雌激素的活性，防止雌激素對膽鹽、膽汁的刺激，以免出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，促使患者癥狀得到改善[11～12]。與單一用藥組比較，治療后聯(lián)合用藥組GSH、MDA 水平均更低（P＜0.05），提示兩者聯(lián)合可以降低脂質(zhì)過氧化物含量。分析原因在于，MDA 是膜脂中的多不飽和脂肪酸過氧化最重要產(chǎn)物，可以直接反應(yīng)氧自由基的水平；GSH 是人體內(nèi)重要的抗氧化劑和氧自由基清除劑。兩者聯(lián)合可以通過增強(qiáng)GSH、MDA 活性來清除患者體內(nèi)過多的氧自由基，提高機(jī)體對氧自由基的清除能力，還能夠針對脂質(zhì)過氧化和氧自由基對組織形成的損傷進(jìn)行有效預(yù)防，改善患者的腦循環(huán)，有效抵抗氧化造成的機(jī)體損傷。聯(lián)合用藥組胎兒窒息發(fā)生率為3.12%，低于單一用藥組的25.00%（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組產(chǎn)后出血、羊水污染發(fā)生率9.38%、3.12%，與單一用藥組的18.75%、3.12%比較，無顯著性差異（P＞0.05），提示兩者聯(lián)合可以減少不良妊娠結(jié)局。分析原因在于，兩者聯(lián)合可以保護(hù)肝臟，促進(jìn)內(nèi)源性巰基的合成，有效起到收縮調(diào)節(jié)子宮平滑肌的功效，進(jìn)一步改善微循環(huán)異?，F(xiàn)象，有利于促進(jìn)胎兒的生長發(fā)育及提高胎兒的生存概率，還能夠有效改善血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，在加強(qiáng)胎盤灌注量的同時，有效增強(qiáng)羊水量，防止再次出現(xiàn)微循環(huán)異常，有效改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，谷胱甘肽聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠加強(qiáng)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的治療療效，改善肝功能和瘙癢癥狀，降低脂質(zhì)過氧化物水平，安全性較好。