林榮梅 柴燕玲

作者單位：650000 云南 昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二病區(qū)

諾卡菌是一種機(jī)會(huì)性致病菌，廣泛分布在自然界的土壤、腐爛的生物、海水、淡水及灰塵中，其感染不呈內(nèi)源性，多由呼吸道吸入病原菌或經(jīng)外傷感染引起。自諾卡菌于1888年被Edmond Nocard首次發(fā)現(xiàn)[1]以來(lái)，目前已知對(duì)人致病的諾卡菌有4種，分別為：星形諾卡菌(占90%)、巴西諾卡菌(占7%)、豚鼠諾卡菌(占3%)和鼻疽諾卡菌[2]。本文報(bào)道1例鼻疽諾卡菌引起肺部感染的病例，通過(guò)宏基因組學(xué)第二代測(cè)序(mNGS)檢出鼻疽諾卡菌，最終確診。

病例資料

患者男性，66歲，農(nóng)民，因“咳嗽伴活動(dòng)后氣促3月”就診于昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二病區(qū)?；颊?月前因受涼后出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，為刺激性干咳，伴活動(dòng)后氣促，休息后好轉(zhuǎn)；伴發(fā)熱，最高體溫不詳，服用藥物治療(具體不詳)后上述癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，而后咳嗽、活動(dòng)后氣促反復(fù)發(fā)作，但不影響日常生活，未進(jìn)一步診療。既往史：ANCA相關(guān)性血管炎及小血管炎腎損害2月余，曾行環(huán)磷酰胺沖擊治療2次，長(zhǎng)期服用醋酸潑尼松；慢性支氣管炎伴肺氣腫、肺間質(zhì)性炎癥2月余，未治療。2021年6月8日至6月25日，患者為評(píng)估腎臟病療效至我院腎內(nèi)科住院，因患者住院期間反復(fù)發(fā)熱，多次查胸部CT(圖1a～c)可見(jiàn)右肺上葉不規(guī)則團(tuán)片狀影進(jìn)行性增大,多次查感染指標(biāo)均有升高，6月19日予頭孢哌酮舒巴坦鈉1.5g Bid抗感染治療。6月21日行纖維支氣管鏡檢查見(jiàn)支氣管炎癥改變(圖2a、2b)，支氣管鏡涮片行革蘭染色檢出放線菌(圖3a)、行抗酸染色：連續(xù)觀察300個(gè)不同視野，未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌(圖3b)；當(dāng)日下午患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.9℃，未更改抗感染方案。6月22日，患者體溫降至正常，同時(shí)改為青霉素400萬(wàn)U Q8h抗感染治療。6月22日至24日患者體溫波動(dòng)于36.3～37.2℃。6月25日，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫37.9℃。6月26日，患者至呼吸科住院，入院查體：體溫38.5℃，雙肺可聞及啰音，當(dāng)日復(fù)查胸部CT示右肺上葉團(tuán)片影無(wú)明顯吸收(圖1d)。6月27日，予哌拉西林他唑巴坦鈉 4.5g Bid抗感染治療，并將支氣管鏡涮片標(biāo)本行弱抗酸染色(圖3c)為陽(yáng)性，考慮為諾卡菌感染。同日下午，體溫達(dá)39.0℃。6月28日，患者體溫降至正常，再次行纖維支氣管鏡檢查，取肺泡盥洗液送mNGS。6月30日mNGS結(jié)果：檢出鼻疽諾卡氏菌、耶氏肺孢子菌、人皰疹病毒5型。6月28日至30日，患者體溫波動(dòng)于36.2～37.3℃。7月1日，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.6℃，調(diào)整治療方案為：J注射用亞胺培南西司他汀鈉1g Q12h聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑片2g(早3片，晚2片)。7月4日，患者體溫高峰開(kāi)始下降，其后體溫波動(dòng)于36.0～37.2℃。7月8日，患者自覺(jué)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT：右肺上葉近肺門(mén)處實(shí)變影較前減輕(圖1e)。7月9日，患者要求出院，囑患者出院后至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)行當(dāng)前治療，目前仍在隨訪中。

圖1 a：6月8日胸部CT b：6月17日胸部CT c：6月24日胸部CT d：6月26日胸部CT e：7月8日胸部CT

圖2 a：右肺上葉 b：右肺中葉

圖3 a：標(biāo)本直接涂片革蘭染色(1000×) b：標(biāo)本直接涂片抗酸染色 (1000×) c：標(biāo)本直接涂片弱抗酸染色(1000×)

討 論

諾卡菌隸屬于放線菌綱[2]，是一種細(xì)絲狀的、有分支的需氧型桿菌，革蘭染色及弱抗酸染色呈陽(yáng)性。諾卡菌不是人體正常菌群，其感染為機(jī)會(huì)性感染，免疫功能低下是感染諾卡菌的主要危險(xiǎn)因素。經(jīng)呼吸道感染是諾卡菌最常見(jiàn)的感染途徑，常常通過(guò)吸入斷裂的菌絲片段或孢子引發(fā)感染。本例患者確診ANCA相關(guān)性血管炎、小血管炎腎損害兩月余，曾使用環(huán)磷酰胺治療，并長(zhǎng)期口服醋酸潑尼松，免疫功能低下；且患者有肺氣腫、肺部間質(zhì)性改變等肺部基礎(chǔ)疾病，具備諾卡菌的易感因素。患者為農(nóng)民，長(zhǎng)期從事田間勞作，由于諾卡菌的分布特性，該患者接觸到諾卡菌的機(jī)會(huì)多。推測(cè)以上三個(gè)因素為該患者感染諾卡菌的主要原因。

諾卡菌感染的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)并不特異，其傳統(tǒng)診斷方法是培養(yǎng)[3]，但敏感性有限，且容易受抗生素影響，在謝栩碩[4]等人的研究中認(rèn)為：痰標(biāo)本培養(yǎng)至少2次陽(yáng)性；在無(wú)菌操作條件下取得的肺、皮膚、皮下膿腫的病灶組織或腦脊液，或經(jīng)支氣管鏡取得支氣管肺泡灌洗液，經(jīng)過(guò)普通培養(yǎng)或第二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)、組織病理學(xué)等方法，證實(shí)諾卡菌陽(yáng)性均可診斷為諾卡菌感染。肺部諾卡菌感染主要表現(xiàn)為：發(fā)熱、咳嗽、咳黃膿痰或血痰、呼吸困難、陣發(fā)性胸痛、肺部可聞及濕啰音等[3-5]，實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)中性粒細(xì)胞比例、PCT、CRP不同程度的升高[5]。諾卡菌感染的胸部CT表現(xiàn)是多樣的，常見(jiàn)的表現(xiàn)是斑片、浸潤(rùn)、結(jié)節(jié)、實(shí)變[6-7]，空洞病變常發(fā)生于免疫抑制宿主，相對(duì)少見(jiàn)[7]。在本病例中，患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、活動(dòng)后氣促，實(shí)驗(yàn)室檢查示感染指標(biāo)升高，影像學(xué)表現(xiàn)為團(tuán)片影，與上述文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)容基本相符，且該患者行一般細(xì)菌革蘭染色及弱抗酸染色為陽(yáng)性，經(jīng)mNGS檢出鼻疽諾卡菌，診斷明確。

諾卡菌感染的治療首選復(fù)方磺胺甲噁唑(SMZ-TMP)，重度感染或免疫力極其低下患者可選用碳青霉烯類、阿米卡星、三代頭孢類藥物作為替代治療藥物，臨床醫(yī)生亦可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑、阿米卡星和亞胺培南或頭孢曲松鈉[2]。不同種類諾卡菌對(duì)抗生素的敏感性有所不同，鼻疽諾卡菌對(duì)亞胺培南、環(huán)丙沙星、利奈唑胺敏感[8]。當(dāng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果明確時(shí)，可根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。諾卡菌感染的治療，應(yīng)遵循抗生素足量、聯(lián)合、足療程的原則[9]：局限性感染者，若免疫功能正常建議治療3個(gè)月，若存在免疫抑制，建議使用6個(gè)月；播散性或中毒性感染者，若免疫功能正常建議使用6個(gè)月，若存在免疫抑制建議使用12個(gè)月。對(duì)于該患者，我們?cè)谠\斷明確后，采用了復(fù)方磺胺甲噁唑聯(lián)合亞胺培南進(jìn)行治療，在治療諾卡菌感染的同時(shí)，覆蓋了耶氏孢子菌，經(jīng)過(guò)一周的規(guī)范治療后，患者臨床癥狀明顯緩解，胸部CT團(tuán)片影較前吸收。考慮到患者近期使用過(guò)環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)期服用激素，且目前無(wú)播散性感染的證據(jù)，故建議患者當(dāng)前治療方案療程維持6個(gè)月，并囑患者定期至門(mén)診隨訪，評(píng)估療效。

鼻疽諾卡菌引起人感染很少，但死亡率較高。由于該病臨床表現(xiàn)不特異，當(dāng)患者存在免疫缺陷、長(zhǎng)期服用激素等危險(xiǎn)因素時(shí)，出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、咳嗽、氣促等癥狀，感染指標(biāo)升高，且影像學(xué)有相關(guān)表現(xiàn)時(shí)應(yīng)引起警惕，可行細(xì)菌涂片、培養(yǎng)等檢查協(xié)助診斷。但諾卡菌培養(yǎng)通常需要2～7天，可能會(huì)延誤診斷，并且大多數(shù)患者在樣本采集前可能會(huì)接受抗生素治療，從而降低微生物培養(yǎng)的敏感性；mNGS靈敏度高、檢測(cè)所需時(shí)間短、受抗生素使用影響較小[10]，我們期待mNGS能為臨床診療提供更多的支持。