張廣智 孫云剛 張強(qiáng) 王朝 邵豐

肺癌仍然是全球癌癥發(fā)病率和癌癥死亡率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有病例數(shù)的80%～85%，其中超過20%被診斷為局部晚期肺癌[1]。局部晚期NSCLC通常已伴有縱隔淋巴結(jié)(N2)轉(zhuǎn)移、侵犯肺尖部和縱隔重要結(jié)構(gòu)(T4)，而現(xiàn)有檢查方法未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。存在同側(cè)縱隔淋巴結(jié)(N2)陽性局部晚期NSCLC具有一定的腫瘤異質(zhì)性，僅行手術(shù)治療通常預(yù)后不佳，因此，對于這部分患者需要多模式治療，現(xiàn)已達(dá)成普遍共識[2]。越來越多的指南推薦對局部晚期NSCLC患者進(jìn)行術(shù)前新輔助治療+手術(shù)的治療模式，以使患者獲益最大化[3]。Forde等[4]首次報(bào)道了免疫治療在局部晚期NSCLC術(shù)前新輔助治療中的有效性。隨后，單藥免疫、免疫聯(lián)合靶向治療和免疫聯(lián)合化療等新輔助治療方案相繼被提出，并已開展相關(guān)臨床研究。初步研究[5]發(fā)現(xiàn)局部晚期NSCLC患者新輔助免疫后可顯著提高外科手術(shù)完全切除率(R0)和長期生存率。

電視輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery, VATS)從20世紀(jì)90年代開始用于治療早期NSCLC。經(jīng)過微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，2004年Rocco等[6]提出單孔胸腔鏡手術(shù)概念并應(yīng)用于肺楔形手術(shù)，隨后Gonzalez團(tuán)隊(duì)在全球率先推廣一系列單孔胸腔鏡手術(shù)技術(shù)。目前單孔胸腔鏡手術(shù)在早期NSCLC治療中的安全性和可行性已經(jīng)得到肯定，現(xiàn)已在國內(nèi)外廣泛開展，被視為早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。隨著微創(chuàng)技術(shù)及設(shè)備的發(fā)展，經(jīng)驗(yàn)豐富的胸外科醫(yī)生逐漸開始嘗試對局部晚期NSCLC新輔助免疫后的患者，施行單孔胸腔鏡手術(shù)。然而，局部晚期NSCLC新輔助免疫后可能會引起肺組織彌漫性纖維化、胸腔嚴(yán)重粘連、肺門淋巴結(jié)融合、胸部組織水腫或結(jié)構(gòu)間隙不足等[5，7-9]，使得病變情況更為復(fù)雜，實(shí)施單孔胸腔鏡手術(shù)是否安全可行，較傳統(tǒng)開放手術(shù)是否具有優(yōu)勢，仍存在較大爭議。本研究中，我們回顧性分析2019年12月至 2021年11月期間在南京市胸科醫(yī)院和徐州市銅山區(qū)中醫(yī)院胸外科接受新輔助免疫治療后行肺癌根治手術(shù)的32例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，分組進(jìn)行單孔胸腔鏡手術(shù)與開放手術(shù)的對比研究，評估單孔胸腔鏡手術(shù)在接受新輔助免疫治療的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的可行性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究回顧性分析了從2019年12月至 2021年11月接受2～4個周期新輔助免疫治療聯(lián)合化療后在南京市胸科醫(yī)院和徐州市銅山區(qū)中醫(yī)院胸外科行手術(shù)切除的32例局部晚期NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)確診為NSCLC，根據(jù)第八版分期，臨床分期為局部晚期IIIA～I(xiàn)IIB期；(2)術(shù)前經(jīng)2名胸外科副高級別以上醫(yī)師評估影像學(xué)資料，確認(rèn)新輔助免疫治療后病變可完整切除；(3)心肺功能檢查可耐受手術(shù)切除；(4)術(shù)前與患者溝通手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和益處后，獲得知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)新輔助免疫治療后疾病有進(jìn)展；(3)心肺功能不能耐受手術(shù)或有手術(shù)禁忌證。本研究經(jīng)南京市胸科醫(yī)院和徐州市銅山區(qū)中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2021-YL013-02)。

二、 新輔助治療方案

術(shù)前新輔助治療方案均采用免疫治療聯(lián)合含鉑雙藥化療。化療方案參考晚期NSCLC一線方案，腺癌選擇培美曲塞(500 mg/m2, d1)+順鉑(75 mg/m2, d1)或奈達(dá)鉑(75 mg/m2, d1)；鱗癌選擇紫杉醇脂質(zhì)體(175 mg/m2, d1)/多西他賽(75 mg/m2, d1)+奈達(dá)鉑(75 mg/m2, d1)。免疫藥物均為PD-1抑制劑，包括替雷利珠單抗、帕博麗珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗和卡瑞利珠單抗等。所有患者的術(shù)前新輔助治療均在內(nèi)科完成，新輔助治療以21天為1個周期計(jì)算，每2個周期進(jìn)行腫瘤療效評估。

三、術(shù)前再評估

對擬行手術(shù)的所有患者術(shù)前均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)分期檢查，包括術(shù)前頭顱MRI、胸部增強(qiáng)CT、PET-CT、支氣管鏡、支氣管超聲或縱隔鏡行縱隔淋巴結(jié)活檢等。并由1名副主任醫(yī)師以上的影像科醫(yī)師評估新輔助治療病灶緩解程度，由2名胸外科副高級別以上醫(yī)師確認(rèn)新輔助治療后病變可完整切除。

四、手術(shù)方法

單孔胸腔鏡手術(shù)組：所有患者經(jīng)全麻雙腔氣管插管，健側(cè)單肺通氣，側(cè)臥位，單孔胸腔鏡手術(shù)切口取在腋前線第4或第5肋間，長度約3 cm。肺切除的范圍根據(jù)腫瘤的大小和位置決定，包括肺葉切除術(shù)、雙肺葉切除術(shù)、袖狀肺葉切除術(shù)(氣管)、雙袖狀肺葉切除術(shù)(氣管+肺動脈)和全肺切除術(shù)。按照指南規(guī)范進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，右側(cè)清掃2、3、4、7、8、9、10+剔除肺內(nèi)淋巴結(jié)(11～14組)，左側(cè)清掃4、5、6、7、8、9、10+剔除肺內(nèi)淋巴結(jié)(11～14組)，操作過程中注意保護(hù)膈神經(jīng)、迷走神經(jīng)和喉返神經(jīng)，必要時對胸導(dǎo)管進(jìn)行術(shù)中處理。術(shù)畢放置胸腔引流管1～2根，術(shù)后胸片提示肺部復(fù)張滿意、引流瓶無氣體溢出及引流量低于200 mL/24h予以拔除胸管。開放手術(shù)組：開放切口常規(guī)取在第5肋間后外側(cè)，長度約15～20 cm，切除范圍與手術(shù)后處理同單孔胸腔鏡組一致。放或胸腔鏡手術(shù)的實(shí)施根據(jù)主刀醫(yī)師評估術(shù)前影像學(xué)資料判斷手術(shù)難易程度及術(shù)中具體情況來決定的，所有手術(shù)操作均由同一手術(shù)主刀醫(yī)師(邵豐)完成，術(shù)中無技能原因的時間耗費(fèi)。

五、觀察指標(biāo)

記錄兩組患者的臨床資料，圍手術(shù)期數(shù)據(jù)包括手術(shù)切除范圍、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、單孔胸腔鏡中轉(zhuǎn)開胸的原因、術(shù)后拔管時間、術(shù)后住院時間和術(shù)后并發(fā)癥等手術(shù)相關(guān)細(xì)節(jié)。術(shù)后并發(fā)癥主要包括術(shù)后持續(xù)漏氣(>7 d)、肺部感染和心律失常等。術(shù)后病理結(jié)果包括淋巴結(jié)清掃的數(shù)目、手術(shù)R0切除率、術(shù)后病理分期和病理緩解率等。在本研究中，患者的病理分期均是依據(jù)第8版的TNM分期。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者基本臨床資料

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用術(shù)前新輔助免疫治療的局部晚期ⅢA～ⅢB期NSCLC患者共32例。男21 例，女11 例；年齡32～74 歲；腺癌8 例，鱗癌24 例，右上肺11 例，右中肺1例，右下肺4例，左上肺13例，左下肺3例，兩組患者的年齡、性別、吸煙史、肺功能、腫瘤部位、病理類型、臨床分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。詳細(xì)資料(見表1)。

表1 兩組基本臨床資料比較

二、兩組患者的圍手術(shù)結(jié)果

在最初接受單孔胸腔鏡手術(shù)的22例患者中，有4例被中轉(zhuǎn)為開放手術(shù)。有3例因肺門淋巴結(jié)致密粘連，難以解剖血管，而中轉(zhuǎn)開放手術(shù)，有1例左上肺袖狀手術(shù)解剖肺門淋巴結(jié)致密粘連過程中發(fā)生A1+2c支動脈出血后予以中轉(zhuǎn)，未致嚴(yán)重不良后果。最終通過單孔胸腔鏡手術(shù)完成18例，開放手術(shù)完成14例。兩組圍手術(shù)期均兩組圍手術(shù)期結(jié)果總結(jié)在(表2)中，包括手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后拔管時間、術(shù)后住院時間、術(shù)后并發(fā)癥等。

表2 兩組患者的圍手術(shù)結(jié)果

單孔胸腔鏡手術(shù)完成肺葉切除術(shù)12，葉切除術(shù)1例，袖狀肺切除術(shù)(氣管) 3例，雙袖狀肺葉切除術(shù)(氣管+肺動脈) 1例，左全肺切除術(shù)1例。開放手術(shù)完成肺葉切除術(shù)4例，葉切除術(shù)1例，袖狀肺切除術(shù)(氣管) 5例，雙袖狀肺葉切除術(shù)(氣管+肺動脈) 2例，左全肺切除術(shù)2例。與開放手術(shù)組相比，單孔胸腔鏡組術(shù)中出血量更少[(116.11±70.72) mLvs(211.43±113.53) mL,P<0.01], 手術(shù)時間更短[(156.94±49.5)minvs(191.79±41.49)min,P=0.043]，術(shù)后出院時間更快[(7.61±1.95)dvs(10.43±1.45)d,P<0.01]。兩組術(shù)后拔管時間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，且均無死亡病例或再入院事件，所有患者均順利出院。

三、兩組患者的術(shù)后病理結(jié)果

32例患者術(shù)后病理均達(dá)到了R0切除；兩組患者淋巴結(jié)清掃數(shù)目差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；有30例出現(xiàn)術(shù)后病理降期，其中單孔胸腔鏡組有17例，開放組有13例。有2例完全病理緩解，其中單孔胸腔鏡組有1例，開放組有1例(見表3)。

表3 兩組患者的術(shù)后病理結(jié)果

討 論

局部晚期NSCLC的手術(shù)治療是一個復(fù)雜而有爭議的問題。一般情況下，這部分患者可選擇開胸進(jìn)行全肺切除術(shù)，以達(dá)到R0切除來獲取較長時間生存，但手術(shù)切除范圍過大，會嚴(yán)重?fù)p失肺功能，導(dǎo)致后期生活質(zhì)量差；或?yàn)樘岣吆笃谏钯|(zhì)量，進(jìn)行R1/R2切除，但會殘留腫瘤，術(shù)后很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，影響遠(yuǎn)期的預(yù)后。顯而易見，胸外科醫(yī)生在局部晚期NSCLC的手術(shù)策略上面臨著一個兩難的境地。近年來，隨著新輔助治療的崛起，越來越多的指南推薦對局部晚期NSCLC患者進(jìn)行術(shù)前新輔助治療+手術(shù)的治療模式。

目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期不可切除的NSCLC中療效顯著[10]，鼓舞著學(xué)者探索免疫治療在可切除的局部晚期NSCLC中的效果。研究顯示，術(shù)前新輔助免疫治療，可以根除循環(huán)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微轉(zhuǎn)移，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，使患者存活更長時間[11-12]，同時可以改善術(shù)后抗腫瘤反應(yīng)和免疫記憶的早期應(yīng)答，從而產(chǎn)生長期的免疫保護(hù)作用[13]。因此，新輔助免疫治療應(yīng)用于可切除的局部晚期NSCLC有一定合理性。此外，目前多項(xiàng)II期臨床研究[14-15]也表明新輔助免疫治療可縮小腫瘤，降低分期，提高手術(shù)切除率。隨著微創(chuàng)技術(shù)及設(shè)備的發(fā)展，經(jīng)驗(yàn)豐富的胸外科醫(yī)生逐漸開始嘗試對局部晚期NSCLC新輔助免疫后的患者施行單孔胸腔鏡手術(shù)。然而，局部晚期NSCLC新輔助免疫后可能會引起肺門結(jié)構(gòu)的炎癥改變、淋巴結(jié)包繞血管分離間隙不足、血管脆性增加、胸部組織水腫及纖維化等反應(yīng)，增加了手術(shù)切除難度，使得病變情況更為復(fù)雜，實(shí)施單孔胸腔鏡手術(shù)是否安全可行，較傳統(tǒng)開放手術(shù)是否具有優(yōu)勢，目前尚存在爭議。

本研究中，單孔胸腔鏡組的手術(shù)時間、術(shù)后胸管放置時間和術(shù)后住院時間對比，開放組均存在較大優(yōu)勢，而且單孔胸腔鏡組在術(shù)中出血量及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率亦不劣于開放組，提示局部晚期非小細(xì)胞肺癌新輔助免疫治療后行單孔胸腔鏡肺切除是安全、可行的。4例患者單孔胸腔鏡中轉(zhuǎn)為開放手術(shù)，中轉(zhuǎn)率為18.2%(4/22)。有3例因肺門淋巴結(jié)致密粘連，難以解剖肺動脈血管鞘而中轉(zhuǎn)開放手術(shù)，有1例左上肺袖狀手術(shù)，解剖肺門淋巴結(jié)致密粘連過程中發(fā)生A1+2c支動脈出血，隨即予以紗布壓迫出血點(diǎn)后予以中轉(zhuǎn)，游離出左肺動脈主干，予以阻斷循環(huán)后，剪除少許腫瘤侵犯的動脈側(cè)壁，并用無損傷線連續(xù)縫合肺動脈血管成形，最終出血量控制在350 mL，未致嚴(yán)重不良后果。關(guān)于單孔胸腔鏡的中轉(zhuǎn)率目前鮮有報(bào)道，本研究的單孔胸腔鏡中轉(zhuǎn)率與其他研究報(bào)道的多孔胸腔鏡中轉(zhuǎn)率結(jié)果相似。據(jù)報(bào)道，未行術(shù)前新輔助免疫治療的局部晚期NSCLC患者發(fā)生意外多孔胸腔鏡中轉(zhuǎn)開放的比例約為2.5%至23.0%[16]。在一項(xiàng)之前的研究中，15.9%的胸腔鏡手術(shù)患者中轉(zhuǎn)開放，中轉(zhuǎn)原因包括嚴(yán)重的纖維鈣化淋巴結(jié)和不可控的肺動脈出血。在另一項(xiàng)研究中，患者接受新輔助免疫治療后，多孔胸腔鏡手術(shù)的中轉(zhuǎn)率為12.5%[17]。由此可見，局部晚期NSCLC患者新輔助免疫治療后多伴有肺門葉間裂纖維鈣化淋巴結(jié)(N1淋巴結(jié))，這些N1淋巴結(jié)往往包繞粘連肺內(nèi)支氣管血管，分離極為困難，這是行單孔胸腔鏡手術(shù)的難點(diǎn)，也是導(dǎo)致術(shù)中不可控的肺動脈出血及中轉(zhuǎn)開胸的主要原因。本研究中，開放組手術(shù)進(jìn)行了較多病例的更為復(fù)雜的肺手術(shù)切除(包括肺氣管袖式切除，肺血管袖式吻合肺血管成形，肺氣管、血管雙袖式切除等)，因此開放組手術(shù)時間明顯延長。

本研究的32例局部晚期NSCLC患者，在新輔助免疫治療前單純手術(shù)切除難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，且不能排除肺葉切除術(shù)或袖狀肺葉切除術(shù)后而沒有腫瘤殘留的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)行新輔助免疫治療后，R0切除率達(dá)到100%(32/32)。13例(40.6%)采取擴(kuò)大切除術(shù)避免了全肺切除，其中2例進(jìn)行了右肺中下葉切除術(shù)，8例進(jìn)行了袖狀肺切除術(shù)，另外3例進(jìn)行了雙袖狀肺葉切除術(shù)。只有3例(9.38%)患者接受了左全肺切除術(shù)，這與之前的研究數(shù)據(jù)相比要低得多[9]。這也證明新輔助免疫治療可以提高局部晚期NSCLC患者的R0切除率，減少手術(shù)切除肺組織范圍，最大程度保留患者的肺功能，保證患者后期的生活質(zhì)量[5,11,18]。但新輔助免疫治療會導(dǎo)致組織脆性增加、組織愈合延遲和肺組織纖維化改變，理論上應(yīng)增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道顯示[19]新輔助免疫治療后手術(shù)相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為52%(13/25)，其中長時間漏氣28%(7/25)、心律失常4%(1/25)和肺部感染2%(5/25)，與該研究結(jié)果類似，本研究的新輔助免疫治療后手術(shù)患者隊(duì)列中沒有術(shù)后死亡案例，無手術(shù)相關(guān)重大并發(fā)癥，術(shù)后并發(fā)癥為術(shù)后長時間漏氣，發(fā)生率為12.5%(4/32)、房顫9.38%(3/32)、肺部感染6.25%(2/32)和胸腔積液3.13%(1/32)。然而，本研究的結(jié)果顯示，不同的手術(shù)入路(單孔胸腔鏡vs開放)在并發(fā)癥發(fā)生率上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

新輔助免疫治療的藥物不良反應(yīng)也是需要值得關(guān)注的問題，嚴(yán)重的免疫藥物毒性反應(yīng)可能會引起患者心肺功能受損、體力下降、手術(shù)不耐受等，導(dǎo)致手術(shù)延期，甚至喪失手術(shù)機(jī)會[20]。NADIM研究[21]中，接受術(shù)前新輔助免疫治療的患者均及時接受了手術(shù)切除，未因局部晚期NSCLC疾病進(jìn)展或免疫藥物毒性反應(yīng)而提前退出手術(shù)隊(duì)列研究。本研究與NADIM研究結(jié)果相似，新輔助免疫用藥未導(dǎo)致手術(shù)延遲或錯失手術(shù)機(jī)會。而NEOSTAR研究報(bào)道[22]，術(shù)前新輔助免疫藥物毒性反應(yīng)導(dǎo)致22%的患者手術(shù)延期。因此，術(shù)前新輔助免疫治療有可能導(dǎo)致手術(shù)延期或徹底喪失手術(shù)機(jī)會，選擇入組人群時應(yīng)充分考慮利弊并與患者及家屬做好溝通。

綜上所述，雖為小樣本的臨床研究，本研究初步結(jié)果顯示，單孔胸腔鏡下完成局部晚期非小細(xì)胞肺癌新輔助免疫治療后肺切除，是胸部微創(chuàng)技術(shù)的重要突破和有益探索，選擇合適的病例且熟練掌握單孔胸腔鏡技術(shù)的前提下是安全、可行的。但本研究隨訪時間尚短，未能進(jìn)一步分析局部晚期NSCLC新輔助治療后手術(shù)切除的遠(yuǎn)期預(yù)后。此外，本研究入組病例數(shù)較少，對于術(shù)前新輔助治療的最佳周期未能進(jìn)一步研究證實(shí)。我們將在后續(xù)的臨床研究中進(jìn)一步完善，也期待更多的單位能夠開展更大規(guī)模的前瞻性臨床研究來探討這些問題。