劉丹青 丁國正

Globocan 2020提出截至2020年，全球約有1930萬例新發(fā)癌癥和近1000萬例癌癥患者死亡，肺癌的發(fā)病率以及病死率最高[1]。安羅替尼是一種新型的酪氨酸激酶抑制劑，能夠廣泛抑制腫瘤內血管新生，從而抑制腫瘤的生長和轉移[2-3]。大量研究提出，病灶中出現空洞是肺癌患者接受抗血管生成治療過程中的常見現象。目前，癌性空洞并沒有被納入實體瘤療效評估標準(RECIST)1.1，但是在實際臨床工作中，病灶中出現空洞往往意味著治療有效[4]。目前關于肺癌患者在接受抗血管生成藥物治療的過程中，病灶中空洞的形成與患者的預后關系尚存爭議。本研究旨在探討，在晚期非小細胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者接受安羅替尼治療的過程中，肺部病灶中癌性空洞的形成對其預后價值。

資料與方法

一、對象

本研究通過回顧性方法收集了2018年至2020年于安徽醫(yī)科大學附屬安慶醫(yī)院三線或三線以上接受安羅替尼治療的晚期NSCLC患者的一般臨床資料、療效、無進展生存期、不良反應。該研究已通過本院倫理委員會審批(醫(yī)學倫審(2021)第31號)，且所有患者或其家屬均已簽署了同意書。研究的納入標準如下：(1)經組織病理學證實為NSCLC；(2)所有患者需至少接受二線治療后出現進展(包括放療、化療、免疫治療等)，至少有一個可測量病灶，可通過胸部CT測量病灶大??；(3)年齡18～80歲；(4)ECOG PS評分：0～1分；(5)主要器官功能正常。排除標準如下：(1)3個月內肺部原發(fā)病灶曾出現活動性出血；(2)中央型鱗癌；(3)難以控制的高血壓及糖尿??；(4)未控制的高鈣血癥；(5)甲狀腺功能異常；(6)同時合并其他惡性腫瘤；(7)在開始服用安羅替尼前，患者胸部CT提示肺部病灶中已出現癌性空洞。

二、方法

1 治療方案 納入研究的患者每日口服12 mg安羅替尼，持續(xù)用藥2周，3周為一個治療周期，并依據藥物產生的不良作用調整劑量。若患者未發(fā)生不良反應，則按照原始劑量繼續(xù)口服，若患者發(fā)生不可耐受的不良反應(包括2級、3級、4級)，則進行減量或者停藥，減量依次為10mg、8mg，直至出現進展。

2 治療療效評價 每位患者在服用安羅替尼治療之前均需完善胸部CT檢查，安羅替尼每治療2周期復查患者胸部CT等相關影像學檢查，根據胸部CT，判斷是否出現癌性空洞。按照RECIST 1.1進行療效評估，完全緩解(CR):所有的腫瘤病灶均消失至少4周；部分緩解(PR):所有腫瘤病灶的直徑和較前下降至少30%，時間≥4周；進展(PD):所有腫瘤病灶的直徑和較前增長至少20%,或者至少出現一處新病灶；穩(wěn)定(SD)：未達到部分緩解且未達到進展標準?？陀^反應率(ORR)是指(CR+PR)/總患者數×100%，疾病控制率(DCR)是指(CR+PR+SD)/總患者數×100%。無進展生存期(PFS)是從治療第一天到進展或死亡的時間。根據美國國立癌癥研究所不良反應評價標準(NCI-CTCAE 4.0)記錄患者發(fā)生的不良反應(Ⅰ～Ⅳ級)。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計分析，分類資料采用χ2檢驗，連續(xù)性資料采用獨立樣本t檢驗；采用多因素Logistic回歸模型篩選癌性空洞的危險因素()；利用Cox回歸模型分析癌性空洞對患者PFS的影響，并繪制校正協變量的生存曲線，應用Kaplan-Meier法計算中位生存時間，P<0.05認為有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一般臨床資料

17.6%(12例/68例)患者在接受安羅替尼治療過程中肺部病灶出現空洞；CR 0例，PR 16例，SD 32例，PD 20例；ORR 23.5%(16例/68例)，DCR 70.6%(48例/68例)，MPFS 5.7月(95%CI：4.488～6.912)(見表1及圖1)。

表1 患者一般臨床資料(n=68)

圖1 68例患者PFS生存曲線

二、一般臨床資料與癌性空洞的關系

晚期NSCLC患者在治療期間，患者的性別、年齡、病理類型、臨床分期、腦轉移對患者肺部病灶中癌性空洞的形成無影響，而抽煙史是癌性空洞形成的獨立危險因素(見表2，3)。

表2 癌性空洞與一般臨床資料單因素分析(n)

表3 癌性空洞與一般臨床資料Logistic多因素回歸分析

三、癌性空洞與治療療效的相關性

在疾病控制組(CR+PR+SD)48例中，有癌性空洞12例，無癌性空洞36例；在疾病進展組(PD)20例中，有癌性空洞0例，無癌性空洞20例；兩者之間差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.014)(見表4)。

表4 疾病控制組及疾病進展組癌性空洞情況[n(%)]

四、癌性空洞與無進展生存期的關系

有癌性空洞組患者的MPFS12.0月(95%CI：9.284～14.716)，無癌性空洞組患者的MPFS為3.8月(95%CI：2.833～4.667)，兩者差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.001)(見表5、6，圖2)。

表5 一般臨床資料與PFS的COX單因素回歸分析

表6 一般臨床資料與PFS的COX多因素回歸分析

圖2 有無癌性空洞患者PFS的Kaplan-Meier曲線

五、不良反應

記錄68例患者在治療期間的不良反應，最為常見的不良反應分別為高血壓(38.23%)、乏力(36.76%)、手足綜合征(36.76%)。1例患者因難以控制的高血壓和蛋白尿，調整劑量為8 mg/天，1例患者因不可耐受的嘔吐和乏力將藥量減至10mg，2例患者分別因咯血和血尿停藥(見表7)。

表7 不良反應發(fā)生情況[n(%)]

討 論

腫瘤新生血管的形成涉及到腫瘤微環(huán)境的維持，腫瘤的生長以及轉移，是一個重要的過程[5]。血管生成是肺癌的標志之一[6]。血管內皮生長因子 、血小板衍生生長因子等蛋白因子在血管生成中起重要的作用[7]。

安羅替尼能夠全面抗瘤內血管生成，從而抑制腫瘤的生長[2]。安羅替尼Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究結果均顯示，與安慰劑相比，安羅替尼三線用于治療晚期NSCLC患者的PFS和OS得到明顯延長[8-9]。

安羅替尼Ⅲ期臨床研究證實，安羅替尼組病人的MOS為9.63個月，MPFS 5.37個月，ORR 9.18%，DCR 80.95%[9]。本研究的ORR 23.5%，DCR 70.6%，MPFS 5.7月。ORR和MPFS均稍高于Ⅲ期臨床實驗，可能與本研究中患者大部分處于三線治療，且本研究樣本量過少，數據具有局限性。

在晚期NSCLC患者接受抗血管生成治療的過程中，肺部病灶中空洞的形成是一種較為常見的現象。有研究報道，在抗血管生成藥物治療晚期NSCLC的過程中，大約有16%的病灶會出現空洞,癌性空洞的出現與患者抽煙史相關[10]。有研究提出，在晚期NSCLC接受貝伐珠單抗治療的過程中，19%的患者肺部病灶中會出現空洞,肺部病灶中是否出現空洞與患者性別、年齡、抽煙史、腫瘤分期無相關性[11]。也有研究發(fā)現，在西地尼布聯合以鉑類為基礎化療治療晚期NSCLC的過程中，24%患者肺部病灶中會出現空洞[12]。最近一項關于安羅替尼治療小細胞肺癌過程中，15%的患者肺部病灶出現了空洞,該研究同時也指出，肺部病灶中空洞的形成與患者性別、年齡、病理類型以及腫瘤分期無相關性[4]。本研究發(fā)現在晚期NSCLC接受安羅替尼治療的過程中，17.6%的患者肺部病灶出現了空洞，患者的性別、年齡、病理類型、臨床分期、腦轉移對患者肺部病灶中癌性空洞的形成無影響，而抽煙史是癌性空洞形成的獨立危險因素，該結果與上述研究相近。綜上所述，目前并沒有明確的證據可以證明，抗血管生成藥物治療肺癌的過程中，患者的性別、年齡、抽煙史、腫瘤分期等會影響肺部病灶中空洞的形成。

關于抗血管生成藥物治療肺癌的過程中，癌性空洞與患者生存期是否有相關性，目前尚存在爭議。相關研究發(fā)現，在抗血管生成藥物治療晚期肺癌患者過程中，病灶中是否出現空洞與患者生存期無相關性[10]。同樣有報道指出，晚期NSCLC患者接受貝伐珠單抗治療的PFS和OS與治療過程中是否出現癌性空洞無相關性[11]。但是有研究指出，晚期NSCLC患者接受恩度聯合長春瑞濱和順鉑治療的過程中，肺部病灶中有空洞形成的患者生存期更長[13]。同樣有研究報道，安羅替尼治療小細胞肺癌的過程中，出現癌性空洞的患者能夠獲得更長的PFS[4]。在本研究中，入組的68例晚期NSCLC患者，出現癌性空洞患者的PFS明顯長于未出現癌性空洞的患者，且近期療效更佳。

在安羅替尼Ⅲ期臨床試驗中，安羅替尼產生的常見副作用包括高血壓(64.6%)、乏力(46.3%)以及手足綜合征(43.2%)等[9]。一項294例患者接受安羅替尼治療的不良事件研究發(fā)現，高血壓(57.8%)，手足綜合征(3.7%)，腹瀉(12.9%)。其中有24例(8.16%)和31例(10.54%)患者需要減量和停藥[14]。在本研究中發(fā)現：安羅替尼治療68例晚期NSCLC最常見的不良反應分別為高血壓(38.23%)、乏力(36.76%)、手足綜合征(36.76%)，結果與上述實驗接近。

由于本實驗的研究期限不足，未獲得患者總生存期(OS)，故仍需要繼續(xù)隨訪觀察。因為目前尚無關于癌性空洞大小的統(tǒng)一測量標準，所以在本研究中只分析了是否出現癌性空洞，并沒有探討空洞的大小與患者生存期的關系。

安羅替尼治療晚期NSCLC療效和安全性良好，本研究結果對晚期NSCLC的治療決策有一定的參考價值。