蔡智慧,楊宇晨,姚 遠,孫巖巖,李 卉△

(1.內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內科,呼和浩特 010020;2.內蒙古醫(yī)科大學研究生學院，呼和浩特 010059)

近年來,隨著免疫治療研究成果的不斷進展,晚期惡性腫瘤的治療發(fā)生著日新月異的改變,尤其是免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors,ICIs)在臨床中的應用徹底改變了一些晚期惡性腫瘤的治療模式。特瑞普利單抗是中國自主研發(fā)的首個獲批上市的國產程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑。2018年12月17日該藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA)批準上市,用于既往接受標準治療失敗的局部進展或轉移性黑色素瘤的治療[1]。目前特瑞普利單抗在肺癌治療領域未像帕博麗珠單抗或納武利尤單抗得到廣泛應用,但不能忽視其在一些肺癌患者治療中的重要作用。本研究用特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療2例非小細胞肺癌(NSCLC)患者,療效比較滿意,現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

病例1,男,62歲,2019年4月因間斷咳嗽20 d,加重1 d,就診于外地醫(yī)院,診斷為左肺腺癌并于2019年4月28日行胸腔鏡下左肺下葉切除術,術后分期ⅢA(cT3N1M0),腫物基因檢查未檢測到表皮生長因子受體(EGFR)突變和間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排,EGFR/ALK/KRAS/MET/ROS1/TP53均未見突變,PD-L1未檢測。術后在外地醫(yī)院行4個周期的輔助化療(方案：多西他賽120 mg+奈達鉑120 mg)?；熃Y束3個月后,患者出現(xiàn)氣短,腹壁腫物伴疼痛,疼痛NRS評分7分,持續(xù)1個月。2019年10月21日收住內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院。行胸腹部CT檢查,左肺不張,中腹壁腫物,穿刺腹壁腫物病理學提示腹壁轉移,源于肺(圖1)。患者于2019年11月起行培美曲塞聯(lián)合特瑞普利單抗(培美曲塞0.8 g+特瑞普利單抗240 mg)3周方案治療2個周期后,腹壁疼痛較之前減輕,腹壁腫物明顯縮小,CT評估左肺不張未見明顯改善,腹壁腫物明顯縮小(圖2)。繼續(xù)行原方案治療2個周期,再次進行療效評估,氣短緩解,腹壁疼痛明顯減輕,檢查右腹壁已觸及不到明顯腫塊,CT評估左肺不張明顯改善,腹壁腫物進一步縮小(圖3),口服奧施康定劑量也由治療前的60 mg(每天2次)減少至30 mg(每天2次),因疼痛減輕調整口服奧施康定10 mg(每天2次),4個周期療效評價部分緩解(PR)。隨訪18個月,患者無需口服止痛藥物,未見局部擴散及其他部位轉移,未見明顯免疫相關不良反應,一般狀況良好。

病例2,男,62歲,因咳嗽1年,加重半年余于2019年10月29日收住內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院。診斷為右肺鱗癌,左肺轉移,分期ⅣA (cT4N2M1b),無法手術。腫物基因檢查,未檢測到EGFR突變和ALK基因重排。2019年11月7日患者肺部穿刺組織病理結果顯示鱗癌，EGFR/ALK/KRAS/MET/ROS1均為陰性,PD-L1表達陰性,TP53 exon7：c.T700C:p.Y234H,13.5%。 入院影像學檢查(圖4)。

于2019年11月9日起行紫杉醇、卡鉑聯(lián)合特瑞普利單抗(紫杉醇210 mg,卡鉑500 mg,特瑞普利單抗240 mg)3周方案治療2個周期后,影像學檢查評估療效為PR(圖5),咳嗽、氣短癥狀明顯改善。4個周期治療后影像學檢查顯示腫物進一步縮小(圖6),療效評價維持PR,6個周期治療后影像學檢查療效評價維持PR(圖7),咳嗽、氣短基本消失。

采用免疫治療后,患者未出現(xiàn)免疫治療相關不良反應,患者生活質量明顯改善。隨訪18個月,未見局部擴散及遠處轉移,一般情況良好。

2 討 論

近年來,自從伊匹木單抗(2011年)、納武利尤單抗(2014年)和帕博利珠單抗(2014年)首次批準用于不同類型腫瘤的疾病管理以來,檢查點抑制劑已成為其中不可或缺的組成部分[1]。這些拮抗性單克隆抗體靶向免疫檢查點受體、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)、PD-1、PD-L1[2]。2015年3月4日,隨著第3階段Checkmate-037試驗結果的披露,納武利尤單抗成為美國食品和藥物管理局(FDA)批準的第一種免疫檢查點抑制劑,用于在鉑類化療期間或之后進展的轉移性非鱗狀NSCLC患者,隨后PD-1抑制劑帕博利珠單抗被批準在臨床中使用[3]。Checkmate-078是第一個將我國晚期 NSCLC患者作為主要研究對象,將納武利尤單抗作為二線治療的隨機Ⅲ期臨床試驗,結果表明納武利尤單抗在亞洲人群中也有較好的療效和安全性[4]。2015 年 10 月 2 日FDA 批準將帕博利珠單抗用于治療 PD-L1 高表達(TPS≥50%)伴遠處轉移的 NSCLC 患者,可用于含鉑化療期間或之后。2018年 6 月,中國藥品監(jiān)督管理局批準納武利尤單抗用于 EGFR 和ALK 陰性的晚期或轉移性 NSCLC 的二線治療。免疫治療藥物陸續(xù)獲批用于治療NSCLC,國內的免疫治療藥物也顯示出良好的臨床治療效果,2019WCLC會議上發(fā)表的一項特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變陽性、T790M陰性晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究[5]結果顯示：客觀緩解率(ORR)達50%,疾病控制率(DCR)達87.5%,中位緩解持續(xù)時間(DOR)為7.0個月,整體人群無進展生存期(PFS)達7.0個月,PD-L1表達陽性患者PFS可達8.3個月,且3級以上免疫相關不良事件發(fā)生率僅為7.5%。多個Ⅲ期臨床研究正在探討化療聯(lián)合免疫治療在EGFR-TKI耐藥患者中的作用,特瑞普利聯(lián)合化療或可以成為治療NSCLC的手段之一。腫瘤免疫治療是目前腫瘤治療領域的研究熱點。它不僅可以延長腫瘤患者的生存期,更為今后腫瘤的治療指明方向[7]。

本研究中特瑞普利單抗聯(lián)合化療在腺癌及鱗癌患者的治療中均有效,患者生活質量明顯改善而且療效至少達到PR,至撰稿時仍維持PR將近1年。病例1 EGFR/ROS1/ALK/KRAS/MET均未見突變(組織)，TP53未見突變(血漿),PD-L1未檢測(在外地醫(yī)院無法獲取組織),使用兩個周期化療聯(lián)合免疫治療后腹壁轉移腫物明顯縮小達到PR。病例2 PD-L1表達陰性,TP53 exon7：c.T700C:p.Y234H,突變豐度13.5%,EGFR/ROS1/ALK/KRAS/MET均為陰性，仍然對特瑞普利單抗聯(lián)合化療敏感,原發(fā)灶腫物由97 mm×87 mm縮小至37 mm×21 mm,轉移灶腫物由18 mm×15 mm縮小至7 mm×5 mm。有一些研究證實,PD-L1 能作為生物標記物用于晚期非小細胞肺癌的診療,PD-1 或 PD-L1 抑制劑在NSCLC 患者中的療效與腫瘤細胞 PD-L1 的表達水平相關。2019 年美國臨床腫瘤學會公布了一項研究[8]的5年生存結果,初治患者 PD-L1 TPS 表達水平≥50%,5 年生存率達 29.6%;PD-L1 TPS 表達水平1%～49%,5 年生存率為 15.7%。經治患者PD-L1 TPS≥50%，5 年生存率為25%,PD-L1 TPS 1%～49%，5年生存率為 12.6%,而PD-L1 TPS < 1% 的患者5年生存率為3.5%。2019 年 NCCN 指南將 PD-L1 檢測力度從2A 級升至 1 級。盡管如此,PD-L1 的表達依然不能很好地預測免疫檢測點抑制劑的療效。而本研究中病例1為腺癌患者，PD-L1表達未知,病例2為鱗狀細胞癌患者，PD-L1表達陰性,二者均從免疫治療聯(lián)合化療中明顯獲益,因為PD-L1的表達水平與檢測工具、腫瘤組織的異質性及不同治療過程等因素相關,而且PD-L1 表達是動態(tài)變化過程。結合本研究筆者認為PD-L1在聯(lián)合化療治療中可能不是臨床治療決策的一個足夠全面的獨立生物標志物。目前臨床工作需要規(guī)范的病理診斷和報告標準，以及如何正確理解PD-L1 的表達對免疫治療的指導意義,找尋更適合的生物標志物及聯(lián)合檢測相關生物標志物可能會更有效預測免疫治療療效。

p53編碼基因TP53是人類癌癥中最常發(fā)生突變的基因,而TP53突變通常與癌癥預后較差有關[9]。大量研究表明,p53在免疫系統(tǒng)識別腫瘤中起重要作用[10-18]。TP53位于染色體17p13.1上,編碼腫瘤抑制蛋白p53[19]。它是人類最常見的溶突變基因,50%以上的人類腫瘤p53生發(fā)改變[20]。TP53突變主要是錯義突變,也是NSCLC中最常見的突變,在肺鱗狀細胞癌中比肺腺癌更為普遍[21-23]。TP53突變肺癌表現(xiàn)出突變負擔增加、免疫檢查點蛋白表達增加、T細胞浸潤增加和從PD-1抑制劑中獲得顯著的臨床效益[24]。本研究2例患者未見EGFR等常見基因突變,且TP53 基因突變與特瑞普利單抗聯(lián)合化療療效似乎有關聯(lián)性,可能關于 TP53 不同位點基因突變與肺癌的生物學行為及免疫的相關性還存在爭議,其中病例2 TP53 基因突變,PD-L1陰性，患者對免疫檢查點抑制劑也有明顯反應。本研究僅有2例病例,數量雖然偏少,但在臨床上對NSCLC中包括肺腺癌和鱗狀細胞癌的監(jiān)測和預后評估有一定幫助。2例男性患者年齡相同,病理類型不同,TP53表達不同,期待更大樣本量的研究對 TP53 基因突變不同位點做更深入的研究,以 TP53 基因為靶點的新的治療方法可能為肺癌的治療提供新的策略。而且PD-L1表達水平及 TP53突變可能是重要的預測療效的標志物,結合上述臨床病例,目前想要尋找到單一而全面的免疫治療療效預測的指標可能不容易實現(xiàn),所以在晚期NSCLC的臨床診療中,多個指標綜合判斷及有效的預測生物學模型有助于更好地開展免疫治療。