吳巧媛 綜述,陳 芳,羅 清 審校

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤實(shí)驗(yàn)室,貴州遵義 563000)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是發(fā)生于鼻咽上皮細(xì)胞的惡性腫瘤,在全球腫瘤發(fā)病中少見(jiàn),但在東南亞地區(qū)尤其在中國(guó)是常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤。根據(jù)2020年的全球腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,鼻咽癌的發(fā)病率只占所有腫瘤的0.7%[1],但70%的新發(fā)病例來(lái)自我國(guó)東南沿海、東南亞及地中海等地區(qū)[2]。目前,初治鼻咽癌的效果已經(jīng)比較理想,但仍有20%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[3],且預(yù)后常常不佳,這使得其治療成為目前的難點(diǎn)。

1 鼻咽癌復(fù)發(fā)的類型及原因

復(fù)發(fā)型鼻咽癌是指經(jīng)病理確診,根治性放療后腫瘤達(dá)到病理完全緩解(pCR)或臨床完全緩解(cCR)6個(gè)月后,局部或區(qū)域再次出現(xiàn)相同病理類型的腫瘤[4]。鼻咽癌復(fù)發(fā)的原因主要受生物學(xué)特性和治療技術(shù)的影響,近幾年提出野內(nèi)復(fù)發(fā)和邊緣復(fù)發(fā)的生物學(xué)特性的原因可能是腫瘤干細(xì)胞的生物因素。干細(xì)胞因分裂增殖能力強(qiáng)、有自我更新能力及分化潛能和對(duì)放化療抵抗性較強(qiáng)的特點(diǎn),使得腫瘤緩解后易出現(xiàn)野內(nèi)和邊緣復(fù)發(fā)[5]。野外復(fù)發(fā)多是由于腫瘤組織照射劑量不足所致,與醫(yī)生靶區(qū)勾畫準(zhǔn)確性、給予的放療劑量不足、計(jì)劃評(píng)估欠準(zhǔn)確、體位固定和擺位誤差過(guò)大等臨床因素有關(guān)。另外,也有學(xué)者探討鼻咽癌的復(fù)發(fā)機(jī)制，認(rèn)為核因子-κB(NF-κB)相關(guān)基因克隆突變的數(shù)量在復(fù)發(fā)鼻咽癌中明顯高于初診鼻咽癌,且NF-κB通路的突變是鼻咽癌根治后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因子,能夠驅(qū)動(dòng)鼻咽癌局部復(fù)發(fā)[6-7]。

2 局部復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療

2.1 局部復(fù)發(fā)鼻咽癌(local recurrent of nasopharyngeal carcinoma,LRNPC)的手術(shù)治療

與傳統(tǒng)開(kāi)放性手術(shù)相比,鼻內(nèi)鏡下鼻咽癌切除術(shù)(endoscopic nasopharyngectomy,ENPG)能直接、清晰地暴露病灶。該治療方式在療效上保持與傳統(tǒng)手術(shù)相同的優(yōu)點(diǎn)的同時(shí),還減少了上頜骨壞死、面部麻木、大出血等的發(fā)生[8]。

與根治性調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)相比,ENPG的最大優(yōu)勢(shì)是能避免再程放療所帶來(lái)的嚴(yán)重晚期副反應(yīng)。針對(duì)可切除的復(fù)發(fā)鼻咽癌,一項(xiàng)Ⅲ期多中心開(kāi)放試驗(yàn)研究了鼻內(nèi)鏡手術(shù)切除和再程放療的生存獲益,發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)鏡切除的3年總生存率為85.8%,再程放療的3年總生存率為68%，3級(jí)以上的毒副反應(yīng)遠(yuǎn)低于再程放療[9]。

鼻內(nèi)鏡手術(shù)具有相對(duì)安全、創(chuàng)面小、副作用較少和術(shù)后生活質(zhì)量較高等優(yōu)點(diǎn),這使得內(nèi)鏡下手術(shù)成為rT1、rT2期患者在醫(yī)療技術(shù)允許的情況下首要選擇之一。另外,患者若在根治性放療后1年內(nèi)復(fù)發(fā),考慮為放療抗拒,會(huì)導(dǎo)致再程放療效果不佳,故應(yīng)盡可能地選擇手術(shù)治療。

然而并非所有復(fù)發(fā)鼻咽癌都適用ENPG,它有其嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)放射治療后復(fù)發(fā),分期多集中于rT1、rT2及少數(shù)rT3；(2)對(duì)放射治療不敏感的病理類型；(3)頸內(nèi)動(dòng)脈、顱神經(jīng)及顱底骨質(zhì)尚未受累,或病變范圍為內(nèi)鏡外科的可控區(qū)域；(4)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(5)可耐受手術(shù)[9-11]?？梢?jiàn),ENPG更適合早期、局部復(fù)發(fā)鼻咽癌。由于鼻咽癌發(fā)病部位的隱匿性和毗鄰重要的顱內(nèi)器官,對(duì)術(shù)者的操作技術(shù)要求較高,并且全國(guó)各地并未普及該技術(shù)。故再程放療仍是目前復(fù)發(fā)鼻咽癌患者普遍采用的治療方式。

2.2 局部復(fù)發(fā)鼻咽癌的再程放療

2.2.1再程放療的適應(yīng)證

對(duì)復(fù)發(fā)鼻咽癌進(jìn)行分層,有助于判斷患者是否適合再程放療。中山大學(xué)腫瘤防治中心對(duì)復(fù)發(fā)鼻咽癌是否適用IMRT再程放療進(jìn)行臨床研究并制訂了治療評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：KPS<70分(3分),年齡> 50歲(2分),晚期并發(fā)癥(3分),rT3～4期(3分),同時(shí)伴有淋巴結(jié)復(fù)發(fā)(2分)和腫瘤的體積大小>30 cm(2分)。根據(jù)評(píng)分分為低危(0～4分)、中危(5～8分)和高危組(9～15)。結(jié)果顯示IMRT在低危和中低?；颊咧杏猩娅@益,高?；颊攉@益不明顯,因此建議高危患者可選擇其他治療方式或進(jìn)行臨床試驗(yàn)[12]。另外,根治性放療后的鼻咽癌患者如果在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),一般不再建議行再程放療[13]。

2.2.2再程放療的方式

再程放療經(jīng)常受到兩個(gè)重要因素的限制：在解剖學(xué)上接近之前受到輻射的關(guān)鍵正常結(jié)構(gòu)、在復(fù)發(fā)性腫瘤中可能存在耐輻射性[14]。再程放療包括IMRT、質(zhì)子和重離子放療等[15]。一項(xiàng)納入了所有分期的復(fù)發(fā)患者的研究,發(fā)現(xiàn)再程放療的5年總生存率只有21.8%,明顯低于手術(shù)治療，但遠(yuǎn)高于單純化療[16]。

2.2.3IMRT

IMRT仍然是目前使用最多的模式,大多數(shù)臨床研究建議不低于60 Gy的總劑量覆蓋到復(fù)發(fā)的腫瘤總體積(rGTV)[3]。由于復(fù)發(fā)鼻咽癌存在放療抵抗,研究發(fā)現(xiàn)放射總劑量每增加1 Gy,局部失敗率就下降1.7%[17],故得出結(jié)論：放射總劑量太低達(dá)不到治療的效果,太高會(huì)引起嚴(yán)重的放療副反應(yīng)。在劑量上,建議IMRT 的再照射劑量超過(guò)70 Gy和低于70 Gy的3年總生存、3年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存、3年無(wú)局部復(fù)發(fā)生存無(wú)明顯差異。但更高劑量引起致命的并發(fā)癥可能并不會(huì)讓患者從高劑量放療中獲益[18]。不同的放射總劑量和分次劑量的療效見(jiàn)表1。

以上臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者放射治療的總劑量為60～68 Gy,才能使患者獲得更好的生存獲益。但結(jié)合IMRT的有效性和副作用之間的利弊,總劑量和分次劑量的范圍還需要更多的試驗(yàn)結(jié)果去支持。

2.2.4IMRT的副反應(yīng)

IMRT的副反應(yīng)是醫(yī)生和患者不接受IMRT的主要原因。Ⅲ、Ⅳ級(jí)副反應(yīng)比較常見(jiàn)。這些副反應(yīng)顯著降低了患者的生活質(zhì)量。來(lái)自中山大學(xué)的一項(xiàng)隨訪結(jié)果,顯示了IMRT對(duì)復(fù)發(fā)鼻咽癌的影響,其中,5級(jí)副反應(yīng)(死亡)高達(dá)34.7%,3～4級(jí)副反應(yīng)達(dá)35.6%[19-21]。因此在臨床上需綜合考慮患者的適應(yīng)證、放療和技術(shù)人員綜合實(shí)力等,合理選用IMRT技術(shù)。

2.2.5碳離子放射治療(intensity-modulated carbon-ionradiotherapy,IMCT)

與光子相比,碳離子有獨(dú)特的物理特性,放射劑量分布有明顯的優(yōu)勢(shì),射線進(jìn)入人體后形成的Brag峰,有利于保護(hù)腫瘤周圍的正常組織；而且射線對(duì)腫瘤DNA的破壞以雙鏈斷裂為主,因此對(duì)腫瘤的殺滅效應(yīng)更強(qiáng)。

在WANG等[22]的研究中,與IMRT相比,IMCT在治療局部復(fù)發(fā)的鼻咽癌時(shí)顯著降低了危及器官的輻射劑量,同時(shí)保持了對(duì)目標(biāo)體積的劑量覆蓋。這種特征對(duì)于以前經(jīng)歷過(guò)高劑量照射的患者尤為重要。HU等[23]研究發(fā)現(xiàn)，和IMRT相比,IMCT能顯著改善Ⅲ期、Ⅳ期鼻咽癌患者的預(yù)后和減輕毒性；其中生物等效劑量>81.9 Gy時(shí),生存獲益更加明顯(HR=0.56,95%CI:0.35～0.90,P=0.017)。

以上研究顯示了IMCT對(duì)于復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療是安全和有效的,但是IMCT價(jià)格昂貴,患者實(shí)行能力差,故缺少大樣本實(shí)驗(yàn)去證實(shí)其優(yōu)點(diǎn)。

表1 不同的總劑量和分次劑量的療效

2.3 全身治療

化療多為不能局部治療的患者提供姑息性治療,也可延長(zhǎng)再程放療的間隔時(shí)間[24]。GUAN等[17]給予患者每周順鉑30 mg/m2的同步放化療，結(jié)果顯示3年、5年的總生存率在同期放化療組和單獨(dú)放療組分別為68.7%、42.2%(P=0.016)和41.8%、27.5%(P=0.049)。尤其在T3～T4和2次放療間期超過(guò)30個(gè)月的患者更有明顯的獲益；程序性死亡受體 1(programmed death-1,PD-1)是一個(gè)關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)受體,是治療各類腫瘤的研究熱點(diǎn)。在124例可評(píng)估的患者中,抗PD-1治療的客觀緩解率(ORR)為29.8%,持久的臨床受益率為60.5%。中位OS(mOS)和中位PFS (mPFS)分別為17.1個(gè)月(95%CI：14.2～24.7)和3.8個(gè)月(95%CI：3.4～6.0)[25]。最近的一項(xiàng)研究納入了2線化療失敗后的PD-L1陽(yáng)性或PD-L1陰性的患者,其ORR是20.5%(PD-L1陽(yáng)性的患者為27.1%,PD-L1陰性的患者為19.4%),中位客觀緩解率為12.8個(gè)月,中位總生存期為17.4個(gè)月[26]。吉西他濱+鉑類會(huì)因惡心、嘔吐等不良反應(yīng)影響患者的生活質(zhì)量,一項(xiàng)小樣本研究采用紫杉醇、鉑類聯(lián)合西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌,結(jié)果展示了58.3%的客觀緩解率和4.1個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期[27]。

免疫治療是一個(gè)新的領(lǐng)域,因缺乏大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)而不作為復(fù)發(fā)鼻咽癌的首選治療方式,但免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療針對(duì)不能局部治療的患者給予了新的治療方式[28]。

3 區(qū)域復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療

單純的頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)并不少見(jiàn),頸部淋巴結(jié)切除是治療區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的首選治療方式。3年、5年總生存率分別約為67%、40.5%。切緣陽(yáng)性、N分期等都是手術(shù)預(yù)后的影響因子。由于首次治療時(shí)放射治療會(huì)破壞淋巴管,從而限制了復(fù)發(fā)鼻咽癌通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)移的可能[29],故手術(shù)一般只切除復(fù)發(fā)的淋巴結(jié),保證腫瘤周圍安全邊界即可。然而,胡晨等[30]發(fā)現(xiàn)根治性淋巴結(jié)區(qū)域清掃術(shù)和選擇性淋巴結(jié)區(qū)域清掃術(shù)對(duì)患者的生存獲益無(wú)明顯差異,3年、5年總生存率分別為 46.67% 、17.78%?？傊?針對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者,大多推薦手術(shù)治療。

4 小結(jié)和展望

在IMRT時(shí)代,鼻咽癌的復(fù)發(fā)率為20%左右。針對(duì)復(fù)發(fā)鼻咽癌患者,有以下幾種治療方式：針對(duì)可切除的復(fù)發(fā)患者,結(jié)合綜合療效及副反應(yīng),選擇內(nèi)鏡下鼻咽部切除術(shù)更有優(yōu)勢(shì)；在無(wú)法實(shí)施手術(shù)的情況下,也可考慮再程放療,放療的總劑量為60～68 Gy,分次劑量約2.3 Gy?？紤]再程放療的利弊,最適合的IMRT放療總劑量和IMCT還需大量的臨床試驗(yàn)去探索。對(duì)于區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者,有條件的情況下首選手術(shù)切除淋巴結(jié),如不能耐受手術(shù)可考慮放療,放療部位為局部復(fù)發(fā)的淋巴結(jié)。分期較晚、無(wú)法行局部治療時(shí),可給予化療聯(lián)合免疫抑制劑治療,安全性和反應(yīng)率都比較滿意,但需根據(jù)患者的一般情況和耐受化療的程度而定。