張思源，黃 毅，武京偉，趙 萌，王天龍，王小華

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬大興區(qū)人民醫(yī)院兒科,北京 102600；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院麻醉科,北京 100053；3.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院影像科,北京 100053；4.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院創(chuàng)傷外科,北京 100053

疼痛會加重身體的應(yīng)激反應(yīng)，對內(nèi)分泌和免疫功能產(chǎn)生影響，并進(jìn)展為慢性疼痛[1-2]，多模式鎮(zhèn)痛是術(shù)中維持鎮(zhèn)痛的常用方法[3]。通常，骨折患者焦慮和疼痛風(fēng)險較高，目前上肢骨折手術(shù)首選麻醉方式是臂叢神經(jīng)阻滯，但局麻藥單獨使用時無法提供有效全身鎮(zhèn)痛效果，需聯(lián)合使用靜脈輔助用藥，且多數(shù)臨床試驗應(yīng)用清醒狀態(tài)下視覺模擬評分(VAS)評價鎮(zhèn)痛，不適用于鎮(zhèn)靜及全麻患者的鎮(zhèn)痛評估。因此，為達(dá)到最佳的術(shù)中鎮(zhèn)痛效果，研究靜脈輔助用藥的優(yōu)劣，優(yōu)化術(shù)中疼痛管理是目前的熱點。

右美托咪定(DEX)是高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、交感神經(jīng)阻滯和抗焦慮作用，是一種相對較新的輔助鎮(zhèn)痛麻醉藥[4-5]。作為多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分，DEX即使低劑量也能增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，并能有效抑制阿片類疼痛高敏和鎮(zhèn)痛耐受，提供良好的術(shù)中鎮(zhèn)痛，減少術(shù)后疼痛和阿片類藥物需求[6-11]。同時，應(yīng)用DEX輔助圍術(shù)期疼痛管理時血流動力學(xué)穩(wěn)定，不良反應(yīng)小[8-11]。因此，DEX因獨特的鎮(zhèn)痛作用[12]而被廣泛應(yīng)用于臨床。此前的研究中，DEX聯(lián)合局麻藥能強(qiáng)化周圍神經(jīng)阻滯，鞘注能有效控制膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后患者關(guān)節(jié)疼痛，而全身給藥有顯著的鎮(zhèn)痛作用，可用于清醒氣管插管和術(shù)中鎮(zhèn)痛[13-15]。

從無創(chuàng)腦電圖(EEG)信號中獲取的傷害性指數(shù)(index of consciousness 2,IOC2)可以作為判斷鎮(zhèn)痛深度的指標(biāo)[16]。IOC2可有效評估全麻患者的鎮(zhèn)痛狀態(tài)、效果及強(qiáng)度[17-18]。IOC2的程度定量為0～99(鎮(zhèn)痛狀態(tài)越深時指數(shù)越低)，IOC2<20提示鎮(zhèn)痛過深(等電位腦電圖)，>90提示鎮(zhèn)痛不足。研究發(fā)現(xiàn)，麻醉中可以通過IOC2實現(xiàn)鎮(zhèn)痛深度監(jiān)測，減少麻醉藥的用量并優(yōu)化蘇醒時間[19-21]。因此，在外科手術(shù)中IOC2監(jiān)測的重要性體現(xiàn)在：安全有效地評估鎮(zhèn)痛效果，最大限度地減少不良反應(yīng)，并加快麻醉復(fù)蘇[19-23]。

到目前為止，暫無報道右美托咪定術(shù)中定性及定量的鎮(zhèn)痛研究以及維持期內(nèi)不良反應(yīng)的研究，尤其是靜脈注射DEX在神經(jīng)阻滯期間的鎮(zhèn)痛效能沒有被詳述。本研究前瞻性分析2020年12月—2021年6月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院創(chuàng)傷外科接受上肢骨折手術(shù)的176例住院患者，采用Anegle6000鎮(zhèn)痛監(jiān)測儀的IOC2定量評估DEX及咪達(dá)唑侖(MID)的鎮(zhèn)痛效果，比較手術(shù)患者中DEX的IOC2的達(dá)目標(biāo)閾值(達(dá)標(biāo))的比例和時間，旨在確定DEX的鎮(zhèn)痛作用及鎮(zhèn)痛達(dá)標(biāo)的時間，同時探討DEX術(shù)中鎮(zhèn)痛的安全性和耐受性。

臨床資料

1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～80歲;(2)接受臂叢阻滯麻醉下上肢骨折內(nèi)固定手術(shù)；(3) 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅱ～ Ⅳ級;(4)體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 18.5 ～ 35kg/m2;(5) 手術(shù)時間3h以內(nèi);(6) 臂叢神經(jīng)叢阻滯完全。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)ASA評級>Ⅳ級;(2)長期使用酒精、阿片類藥物或其他鎮(zhèn)靜藥;(3)既往曾對本次研究中的使用藥物過敏；(4)術(shù)前經(jīng)其他藥物治療(麻醉鎮(zhèn)痛藥)； (6)收縮壓持續(xù)<85mmHg或心率持續(xù)<45次/min;(7)阿爾茨海默病;(8)癲癇以及其他自主神經(jīng)功能紊亂等疾病會影響腦電圖結(jié)果的器質(zhì)性腦??；(9)有植入式心臟起搏器。

本組共176例患者，隨機(jī)分為右美托咪定組(DEX組89例)和咪達(dá)唑侖組(MID組87例)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》[24]，經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(IRB-XWAD-202008-12)批準(zhǔn)，并在國際倫理委員會國際標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照試驗(http://www.ClinicalTrial.com)中注冊(NCT-04675372)?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?/p>

2 盲法和質(zhì)量控制

本研究為隨機(jī)、雙盲、對照組研究。神經(jīng)阻滯的操作及術(shù)中觀察并記錄不良事件的人員對試驗分組均不知情。為保證研究數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性和完整性，統(tǒng)計分析是獨立執(zhí)行的。另有獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會可以非盲訪問數(shù)據(jù)，并定期審查安全結(jié)果。

3 方法

3.1操作過程 患者到達(dá)手術(shù)室，采用林格氏液8mL/kg靜點，術(shù)中維持4mL/(kg·h)靜點。采用無創(chuàng)血壓測量、心電監(jiān)測和脈搏血氧儀進(jìn)行全面生命體征監(jiān)測?；颊哐雠P位進(jìn)行生命體征基線記錄，測量前3個讀數(shù)的平均值。IOC2可以連續(xù)監(jiān)測并記錄患者鎮(zhèn)痛水平(Angel-6000D多參數(shù)麻醉監(jiān)測器，深圳威好康醫(yī)療科技有限公司，中國廣東)，當(dāng)IOC2評分降低到90分即為達(dá)標(biāo)。同時監(jiān)測并持續(xù)記錄肌肉放松程度的肌松指數(shù)(EMG)。反映監(jiān)測過程監(jiān)測信號穩(wěn)定性的質(zhì)量指數(shù)(SQI)>99提示數(shù)據(jù)信號穩(wěn)定，監(jiān)測結(jié)果可靠。一旦確認(rèn)臂叢神經(jīng)阻滯效果完全,即給予研究藥物，整個手術(shù)過程中每隔5min測量并記錄1次收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、心率(HR)及IOC2值。然后每5min記錄一組試驗數(shù)據(jù)，90min基本能覆蓋記錄到大部分手術(shù)患者的全部手術(shù)時間，一共15個時間點(T1～T15)。需要記錄的不良反應(yīng)：低血壓(SBP<90mmHg或DBP<60mmHg)、心動過緩(HR<55bpm、低氧血癥(血氧飽和度SpO2<93%)。當(dāng)SpO2下降到93%以下時，即給氧2～4L/min 。記錄者(對患者的試驗分組不知情)會動態(tài)觀察患者生命體征，并統(tǒng)一報告不良反應(yīng)，若有藥物劑量調(diào)整及其他藥物使用也會一并記錄。

鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯由超聲引導(dǎo)聯(lián)合神經(jīng)刺激裝置 (MultiStim SENSON,PAJUNK,d-78187,Gerdingen，德國)完成。當(dāng)神經(jīng)刺激裝置提示注射器到達(dá)阻滯神經(jīng)周圍，即注射20mL羅哌卡因(3.5mg/mL;Naropin，JX20190083，阿斯利康A(chǔ)B,SE-151 85 Sodertalje，瑞典)。若上肢出現(xiàn)完全的運動和感覺阻滯代表神經(jīng)阻滯成功，使用改良Bromage量表評估運動阻滯，當(dāng)Bromage評分達(dá)到2分時，認(rèn)為運動阻滯成功(上肢改良Bromage評分:0分，運動功能正常;1分，只有手指能動的能力;2分，完全運動阻滯，肘關(guān)節(jié)、手腕和手指不能活動)。采用針刺法(26G皮下針沿腋中線針刺)觀察記錄感覺阻滯水平，當(dāng)手術(shù)區(qū)域完全沒有疼痛感時，即感覺阻滯成功[25-26]。這些阻滯成功的患者被隨機(jī)分配接受1.5μg/(kg·h)右美托咪定(H20090248，海博瑞制藥，江蘇連云港)或0.05mg/(kg·h)咪達(dá)唑侖(H10980025 Nhwa Phama，徐州)靜脈維持輸注。用藥劑量按標(biāo)準(zhǔn)體重=(身高厘米數(shù)值-100)kg計算。藥物均在預(yù)期手術(shù)結(jié)束前20min停用。即使在終止注射研究藥物后，監(jiān)測指標(biāo)也被記錄。

3.2研究試驗終點 試驗的主要療效終點是IOC2達(dá)標(biāo)的比率(目標(biāo)閾值IOC2定義為90)，同時筆者也在試驗中關(guān)注兩種藥物的達(dá)標(biāo)時間。本研究的次要終點是低氧血癥、血流動力學(xué)改變和肌松指數(shù)(EMG)的綜合指標(biāo)。

3.3試驗樣本量計算 根據(jù)預(yù)試驗收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行樣本大小計算，本研究每組納入患者至少83例[27]。

4 統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

1 患者一般情況和基線特征

兩組患者一般情況(年齡、性別、體重、身高、BMI、ASA分級)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù)中輸液量、失血量、手術(shù)分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況及監(jiān)測基線指標(biāo)比較

2 主要試驗終點

試驗研究IOC2的達(dá)標(biāo)比率，同時對手術(shù)期間達(dá)標(biāo)的時間也進(jìn)行評估。DEX組74例(83.15%)患者IOC2達(dá)標(biāo)，MID組18例(20.69%)，從Kaplan-Meier生存曲線分析中(圖1)，采用Log-rank檢驗，確定DEX和MID兩種干預(yù)措施的生存曲線差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。對于IOC2達(dá)標(biāo)時間，DEX組IOC2達(dá)標(biāo)時間從MID組的48min降至13min (P=0.021)。DEX輸注組的中位達(dá)標(biāo)獲得時間為14.00min,短于MID組的60.00min。綜上，試驗中實際觀察到DEX組的達(dá)標(biāo)比率和達(dá)標(biāo)時間比MID組更高更快。

3 次要試驗終點

DEX組89例患者中有2例(2.25%)發(fā)生低氧血癥，MID組87例患者中有46例(52.87%)發(fā)生低氧血癥(P<0.001，圖2)，DEX治療的患者低氧血癥的實際發(fā)生率低于MID組患者。且低氧血癥平均持續(xù)時間DEX組為6min，MID組為12min(P=0.021)，采用獨立樣本Mann-Whitney U檢驗DEX組低氧血癥累積中位數(shù)和平均秩次分別為0.8、3.3。

兩組患者在手術(shù)過程中血流動力學(xué)參數(shù)相對穩(wěn)定，在整個手術(shù)過程中SBP、DBP和MAP的變化趨勢相似，收縮壓、舒張壓、平均動脈壓在T2及T10時間點均降低，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖3c～e，P>0.05)。各記錄節(jié)點的心率均值中，DEX組在T6、T7、T8、T11的心率值較MID低(圖3a,P<0.001)，DEX有減少心動過速的作用，從循環(huán)及心率方面體現(xiàn)降低患者緊張程度及交感過度興奮的作用，但兩組心率均在臨床合理范圍。手術(shù)期間，沒有觀察到任何受試者出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓(MAP<65mmHg)或心動過緩(心率<45次/min)。

從T2至記錄時間結(jié)束，DEX肌松指數(shù)較低，且DEX組肌松指數(shù)最初下降幅度大于MID組，兩組肌松指數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.010，圖3b)。T10時，DEX組肌松指數(shù)從(相較于入室時的基值)53%下降到4% (P=0.033)，提示右美托咪定能提供更好更持久的肌肉松弛作用。所有納入研究的質(zhì)量指數(shù)(SQI)始終維持在100。

圖3 兩組患者術(shù)中血流動力學(xué)及肌松散點圖。a.患者術(shù)中心率; b.患者術(shù)中肌松指數(shù); c.患者術(shù)中收縮壓; d.患者術(shù)中舒張壓; e.患者術(shù)中平均動脈壓

4 亞組內(nèi)分析

對于DEX組中IOC2達(dá)標(biāo)比率存在顯著性差異，進(jìn)行亞組分析，進(jìn)一步檢測其影響因素。在DEX組的亞組分析中進(jìn)一步檢測IOC2達(dá)標(biāo)的整體人群，包括性別、年齡、ASA評分和BMI變量。ASA(Ⅰ/Ⅱ)亞組比ASA(Ⅲ/Ⅳ)亞組的IOC2指數(shù)更容易達(dá)標(biāo)(P=0.034，圖4c)。但年齡、性別及BMI亞組分析中IOC2達(dá)標(biāo)的時間和比率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖4a、b、d)。

圖4 DEX組亞組分析比例風(fēng)險回歸(COX)曲線。a.年齡亞組間COX曲線; b.性別亞組間COX曲線; c.美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級亞組間COX曲線; d.BMI亞組間COX曲線。

討 論

本研究主要發(fā)現(xiàn)，在臂叢神經(jīng)阻滯下靜脈給予DEX的IOC2達(dá)標(biāo)比率及速度相較MID更高更快，提示其顯著的鎮(zhèn)痛作用。

既往研究已證實全身使用DEX具有顯著的鎮(zhèn)痛作用[28-29]，且有多種假說解釋術(shù)中DEX的鎮(zhèn)痛特性。(1)通過中樞介導(dǎo)的交感神經(jīng)效應(yīng)產(chǎn)生聯(lián)合鎮(zhèn)痛作用[30]。同時作用于突觸前和突觸后交感神經(jīng)末端，從而減少交感神經(jīng)外流和去甲腎上腺素的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和解交感作用[31-33]。(2)鎮(zhèn)痛控制手術(shù)產(chǎn)生的強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)。手術(shù)引起的疼痛反應(yīng)非常復(fù)雜，包括傷害性炎性反應(yīng)[16,34]。(3)通過作用于藍(lán)斑[35]的中樞發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。DEX能夠改善傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物如阿片類藥物不能改善的神經(jīng)病變/神經(jīng)源性疼痛成分[17-18,34,36]。(4)能夠與突觸前C纖維和脊髓后角突出后神經(jīng)元結(jié)合[37-39]，通過激活脊髓中的a2受體而具有鎮(zhèn)痛作用[40]。(5)能抑制脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少有害刺激引起的物質(zhì)釋放，進(jìn)一步阻斷慢性疼痛條件下脊髓神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的串?dāng)_，有效拮抗外周傷害感受器的激活，調(diào)節(jié)有害信息的傳遞，從而產(chǎn)生神經(jīng)軸性鎮(zhèn)痛作用[41]，以及對局部血管收縮、神經(jīng)的直接作用[42-44]。

本研究探討了DEX的鎮(zhèn)痛效果和安全性，DEX組沒有出現(xiàn)低血壓和心動過緩等不良反應(yīng)。而且，與MID組患者相比，DEX組患者的鎮(zhèn)痛效果更高效安全。關(guān)于呼吸抑制，超過1/2的MID患者出現(xiàn)低氧血癥。而在本研究中，大多數(shù)DEX組患者的SpO2均維持在93%以上。綜上所述，DEX術(shù)中使用的安全性和血流動力學(xué)的穩(wěn)定性在相較于MID時優(yōu)勢突出。

此外，本研究也存在一些局限性：(1)雖然本研究在應(yīng)用DEX時未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，但未評價DEX聯(lián)合阻滯對長期預(yù)后的影響，包括慢性疼痛和患者出院后滿意度。需要更大規(guī)模的研究來排除未來任何短期或長期的不良影響。(2)納入的研究人群大部分是相對健康和年輕的患者，對兒童患者或其他嚴(yán)重疾患人群影響尚未調(diào)查，未來的試驗將會研究DEX對這些人群的影響。(3)DEX鎮(zhèn)痛的腦網(wǎng)絡(luò)或神經(jīng)元水平的機(jī)制仍有待闡明。

總之，DEX相較MID作為術(shù)中神經(jīng)阻滯的輔助鎮(zhèn)痛用藥在實際應(yīng)用中是更優(yōu)的選擇，因為它提供更滿意的術(shù)中鎮(zhèn)痛效能，沒有顯著的血流動力學(xué)不穩(wěn)定，術(shù)中呼吸抑制發(fā)生率極低。這些結(jié)果表明DEX具有顯著的改善術(shù)中疼痛的作用。

作者貢獻(xiàn)聲明：張思源：資料收集、論文撰寫、文獻(xiàn)檢索；黃毅、武京偉、趙萌：病例資料整理、統(tǒng)計學(xué)分析；王天龍：研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費支持、數(shù)據(jù)整理；王小華：論文修改及審校、論文撰寫、研究(內(nèi)容)設(shè)計