潘小玲 張美霞 胡傳琛 王建偉 陳紅芳

據(jù)《中國卒中報告2019》顯示，2018年，腦血管病是我國居民的第三位死亡原因，其中60%～70%為缺血性腦卒中[1]。靜脈溶栓是目前國內(nèi)外指南推薦的治療超急性期腦梗死最為有效的措施之一[2-3]。但顱內(nèi)出血轉化是靜脈溶栓后最為嚴重的并發(fā)癥[4]，包括梗死灶內(nèi)出血和梗死灶外出血，后者又稱為遠隔部位腦出血（remote intracerebral hemorrhage,rICH）。rICH發(fā)生率較梗死灶內(nèi)出血低，國內(nèi)外文獻報道的rICH發(fā)生率約為1.3%～3.4%[5-6]，相關的研究報道較少，多為個案報道。但rICH一旦發(fā)生，容易加重患者臨床癥狀，甚至影響患者預后，從而導致醫(yī)療糾紛，需要臨床醫(yī)師高度關注。本研究回顧性分析金華市中心醫(yī)院高級卒中中心靜脈溶栓后發(fā)生rICH患者的臨床資料，探討其臨床、生化、影像學特征及預后，為臨床診療提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2017年1月至2021年8月本院高級卒中中心連續(xù)登記的接受重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA）靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者1 229例，發(fā)生出血轉化108例（8.8%），其中rICH 25例（2.0%）。本研究以25例rICH患者為研究對象。25例rICH患者中，男 11 例，女 14 例；年齡 47～90（74.4±11.4）歲，其中＞80歲 10例（40.0%），＞70歲 17例（68.0%）。合并高血壓20例（80.0%），但溶栓前血壓均＜180/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），均未使用緊急降壓藥物治療；合并房顫6例（24.0%）；合并糖尿病5例（20.0%）；既往有明確腦梗死病史4例（16.0%）；溶栓前僅1例患者血糖＞10 mmol/L（為12.59 mmol/L）；余24例血糖為5.23～9.96 mmol/L；有血小板減少癥病史2例（8.0%），溶栓前 PLT＞100×109/L；發(fā)病前 6例有長期服用阿司匹林腸溶片史。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]中急性腦梗死的診斷標準；（2）在神經(jīng)功能缺損癥狀出現(xiàn)4.5 h內(nèi)開始予rt-PA靜脈溶栓治療；（3）靜脈溶栓后24 h內(nèi)復查頭顱CT診斷為rICH。排除標準：（1）靜脈溶栓后接受橋接血管內(nèi)治療；（2）溶栓后24 h未復查頭顱CT；（3）住院期間考慮為類卒中。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（審查批號：2021-343-001）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 （1）一般資料：包括性別、年齡、既往高血壓、糖尿病、房顫、腦梗死病史及抗血小板、抗凝藥物使用情況；（2）此次發(fā)病情況：包括美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分（National Institutes of Health stroke scale,NIHSS）、發(fā)病-溶栓開始時間（onset to treatment time,OTT）、到院-溶栓開始時間（door to needle time,DNT）、溶栓劑量（常規(guī)劑量指0.9 mg/kg，低劑量指0.6 mg/kg）、溶栓至惡化的時間、溶栓前血壓；（3）實驗室檢查結果：溶栓前血糖、PLT、PT 及溶栓后 PLT、Fib、PT；（4）影像學資料：包括溶栓前既往頭顱MRI檢查、溶栓前CT平掃有無陳舊病灶、溶栓后出血特征（出血部位、單發(fā)或多灶）、出血量（根據(jù)多田公式估算）、梗死部位、顱內(nèi)血管情況及溶栓后MRI檢查所示的腦白質(zhì)疏松程度（Fazekas評分）；（5）溶栓后24 h NIHSS評分，其中神經(jīng)功能惡化定義為出現(xiàn)出血轉化時NIHSS評分-溶栓前NIHSS評分的差值≥4分；（6）病因分型：采用急性卒中治療Org10172試驗（trial of Org10172 in acute stroke treatment，TOAST）病因分型；（7）治療方案：急性期止血、后期抗血小板聚集以及有無手術治療；（8）預后情況：發(fā)病90 d通過門診或電話隨訪獲取患者改良Rankin評分（modified Rankin scale,mRS），90 d mRS評分≤2分為預后良好，90 d mRS評分＞2分為預后不良，6分為死亡。

1.2.2 rICH的定義及分型 rICH定義為靜脈溶栓治療后在無可視化缺血性損傷的腦區(qū)內(nèi)出現(xiàn)單個或多個遠離本次缺血性卒中責任病灶的出血性病變[5]。根據(jù)出血灶分布位置，可分為腦葉出血、基底核區(qū)出血、腦干出血、小腦出血等。根據(jù)多田公式估算出血量，并根據(jù)出血量及占位效應，分為rICH1型（小型或中型出血塊，可存在輕度占位效應）和rICH2型（大型、融合型出血塊，占位效應明顯）[5]。根據(jù)出血灶為單個或2個及以上，分為孤立性出血和多灶性出血。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，溶栓前后PLT比較采用配對t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床嚴重程度及病因分型 25例患者溶栓前NIHSS評分中位數(shù)為 6（3，13）分，其中 9例溶栓前NIHSS評分≤3分，溶栓后24 h NIHSS評分中位數(shù)為14（3，25）分；18例患者溶栓 24 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，其中4例溶栓前NIHSS評分≤3分。溶栓至惡化的時間中位數(shù)為 60（50，240）min。TOAST病因分型：小動脈閉塞型10例，大動脈粥樣硬化型9例，心源性腦栓塞6例。

2.2 溶栓治療情況 25例患者均在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受rt-PA（德國勃林格殷格翰公司，規(guī)格：50 mg/支或20 mg/支）靜脈溶栓治療，6例患者按0.6 mg/kg rt-PA溶栓治療，19例患者按0.9 mg/kg rt-PA溶栓治療。25例患者中位 OTT 為 150（120，192.50）min，中位 DNT為 39（34.5，62）min。

2.3 實驗室檢查結果 （1）因本院高級卒中中心綠色通道設計為盡可能縮短DNT，將溶栓前凝血功能檢測項目剔除Fib，故溶栓前血Fib數(shù)值缺如，復查CT發(fā)現(xiàn)rICH后第一時間測得的Fib＜2 g/L 6例，平均（2.28 ±0.59）g/L。（2）溶栓前 PLT 均＞100×109/L，為（164.96±43.54）×109/L；發(fā)現(xiàn)rICH后第一時間測得的PLT 為（152.13±43.23）×109/L（1例院外溶栓，資料缺失），其中2例PLT＜100×109/L，分別為95×109/L和92×109/L。溶栓后患者PLT低于溶栓前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（3）溶栓前僅1例PT較本院正常PT上限值（13.9 s）延長0.6 s，發(fā)現(xiàn)rICH后第一時間測得的PT超過正常上限值者2例，分別為14.0和14.6 s。

2.4 影像學特征 僅3例rICH發(fā)生在溶栓前CT平掃所提示的顱內(nèi)陳舊病灶。出血部位：腦葉出血11例（額葉3例、顳葉4例、枕葉3例、頂葉1例），基底核區(qū)出血6例，腦干出血4例，側腦室旁出血3例，腦室出血1例。rICH1型出血9例，rICH2型出血15例，無法分型1例（腦室出血）；多灶性出血7例（6例位于腦葉），孤立性出血18例。出血量：除1例為腦室鑄型出血，余24例出血量中位數(shù)為10（2，15）ml。25例患者中4例（2例死亡、1例自動出院、1例裝有心臟起搏器）未能完成頭顱MRI檢查，余21例患者Fazekas評分中位數(shù)為 3（2，5）分。

2.5 治療及轉歸 25例患者中，6例患者臨床無明顯加重，常規(guī)24 h復查發(fā)現(xiàn)rICH，鑒于臨床無惡化，未予止血等對癥治療；余19例，1例出現(xiàn)頭痛，18例出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，復查頭顱CT發(fā)現(xiàn)rICH，均予氨甲環(huán)酸針聯(lián)合冷沉淀物10 U對癥止血治療，其中2例行外科手術治療；25例患者中，2例住院期間死亡（非手術患者）；1例行手術治療者自動出院于發(fā)病2周內(nèi)死亡，1例手術治療者90 d mRS評分5分；22例隨訪至90 d時，90 d mRS評分 0～2分 10例，3分 4例，4～5分8例，40.0%（10/25）的患者預后良好。

2.6 典型病例影像學資料分析 患者，女，87歲。因“突發(fā)左側肢體無力30 min”到達急診，溶栓前NIHSS評分 9 分，予 rt-PA 37.8 mg（0.9 mg/kg）溶栓治療，DNT 35 min，OTT 65 min，溶栓后2 h出現(xiàn)意識不清，四肢活動少，格拉斯哥昏迷評分7分，經(jīng)氨甲環(huán)酸、冷沉淀物等治療后病情平穩(wěn)?；颊?0 d mRS評分3分?；颊呷芩ㄖ委熐昂箢^顱CT平掃圖像見圖1。

圖1 典型病例溶栓治療前后頭顱CT檢查所見[a：溶栓前頭顱CT平掃；b：溶栓后2 h復查頭顱CT平掃，左側基底核區(qū)出血；c：溶栓后24 h復查頭顱CT平掃，右側顳葉、基底核區(qū)低密度影為梗死灶（責任病灶），左側基底核區(qū)出血，內(nèi)可見液平；d：發(fā)病2周復查頭顱CT平掃，右側顳葉梗死后表現(xiàn)，左側基底核區(qū)出血吸收好轉]

3 討論

近年來我國急性缺血性腦卒中患者溶栓治療率逐年上升，但溶栓相關并發(fā)癥的發(fā)生也日益多見，而顱內(nèi)出血是其中最為嚴重的并發(fā)癥，通常與不良結局相關。相比梗死灶內(nèi)出血，rICH發(fā)病機制尚未明確，更難以被家屬接受，容易造成醫(yī)患糾紛，需要臨床更為謹慎溝通和處理。

2017年1月至2021年8月本院高級卒中中心接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者1 229例，除去橋接動脈取栓后出血轉化者，發(fā)生rICH 25例，發(fā)生率為2.0%，這與既往文獻報道基本相似[8]。25例rICH患者年齡（74.4±11.4）歲，40.0%的患者年齡＞80歲，提示rICH以高齡患者更多見，可能與高齡患者更容易發(fā)生腦組織淀粉樣變、白質(zhì)疏松、既往多發(fā)缺血灶等因素有關[9]。

既往疾病史方面，高血壓最為常見，其次是房顫和糖尿病，既往有明確腦梗死病史的患者僅4例，這與整體的卒中患者人群危險因素分布情況并無差異[10]。發(fā)病前6例患者有長期服用阿司匹林腸溶片史，雖然現(xiàn)有的指南并未將服用抗血小板藥物列為靜脈溶栓相對或絕對禁忌證中，但國內(nèi)一項薈萃分析顯示溶栓前抗血小板聚集用藥史增加了溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血轉化率（OR=1.67），但其對 rICH 的影響尚未知[11]，還需進一步研究。

既往研究顯示，rICH的發(fā)生可導致臨床癥狀明顯加重[12]。本研究中，18例患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，所有患者溶栓后24 h NIHSS評分中位數(shù)為14分，較溶栓前（6分）提高。此18例患者，溶栓至惡化的時間中位數(shù)為60（50，240）min，提示rICH多發(fā)生在溶栓后4 h內(nèi)，尤其是最初1 h內(nèi)，這與既往報道一致[13]。25例患者中位OTT為150 min，中位DNT為39 min，可見OTT、DNT并非影響rICH的關鍵因素。

TOAST病因分型：25例患者中，以小動脈閉塞型10例最為常見，其次是大動脈粥樣硬化型9例，心源性腦栓塞6例。同時本研究中，9例患者溶栓前NIHSS評分≤3分，而發(fā)生rICH后，4例患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化。這提示臨床醫(yī)師，當臨床懷疑小動脈病變或輕型卒中時，并非溶栓后出血轉化就一定屬于低風險，亦需謹慎談話，王振等[14]的研究也得到相似的結論。

本研究發(fā)現(xiàn)rICH后第一時間測得的Fib＜2 g/L者6例，其中2例死亡，1例自動出院后在2周內(nèi)死亡，提示溶栓后的低Fib可能與出血轉化后的死亡發(fā)生高度相關。Vandelli等[15]研究發(fā)現(xiàn)低Fib組患者[＜2 g/L和（或）下降幅度≥25%]出血轉化率（包括rICH）高于正常Fib組。提示溶栓后低纖維原蛋白血癥可能與rICH的發(fā)生及預后不良密切相關。溶栓后患者PLT低于溶栓前。根據(jù)目前溶栓后出血轉化專家共識，對于出現(xiàn)出血轉化且合并PLT＜100×109/L的溶栓患者，建議輸注血小板[16]，但限于臨床實踐中血小板難以獲取，目前臨床實踐中多首選輸注冷沉淀物補充Fib（提高至1.5 g/L以上）來救治rICH患者。

影像學特征方面，Drelon等[9]研究發(fā)現(xiàn)，近一半rICH發(fā)生于顱內(nèi)既往陳舊病灶或新近發(fā)生的DWI高信號灶，但在本研究中，僅3例患者的出血部位位于溶栓前CT平掃所提示的陳舊病灶。分析其原因可能如下：（1）Drelon等研究采用的是前瞻性研究，溶栓前患者常規(guī)行頭顱MRI，發(fā)現(xiàn)陳舊病灶及DWI高信號灶敏感性高于本研究所采用的普通CT；（2）即使是前瞻性研究，也有一半以上的rICH發(fā)生在陳舊病灶或新近DWI高信號灶之外，提示可能存在其他的發(fā)病機制，如腦微出血灶（cerebral microbleeds,CMBs），已有研究發(fā)現(xiàn)缺血事件發(fā)生后新出現(xiàn)的CMBs可能與rICH的發(fā)生有關，而與梗死灶內(nèi)出血無關[17]。出血部位方面，腦葉出血最常見（11例），且多為多灶性腦出血，出血量大，容易導致預后不良，與文獻報道一致[8，14]；其次是基底核區(qū)出血（6例）和腦干出血（4例）。25例患者中21例完成MRI檢查的患者Fazekas分級中位數(shù)為3（2，5）分，提示該類患者白質(zhì)疏松負擔偏高，多個研究團隊的研究均發(fā)現(xiàn)白質(zhì)疏松的嚴重程度與發(fā)生rICH 的風險呈正相關[6，18]。

治療轉歸方面：本研究中，18例患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，2例患者行外科手術治療（1例術后自動出院死亡，1例90 d mRs評分5分），保守治療的16例患者中2例死亡，其余經(jīng)內(nèi)科治療后病情趨于穩(wěn)定。22例患者隨訪至90 d時，40.0%（10/25）的患者預后良好，結合既往研究提示rICH 90 d預后良好比例波動在34%～50%[8，19]。Chen 等[6]研究也發(fā)現(xiàn) rICH 的發(fā)生與不良預后無直接相關性，提示盡管rICH容易導致患者早期神經(jīng)功能惡化，但積極的補救治療仍可改善該類患者的最終臨床轉歸。

本研究為單中心回顧性研究，可能存在一些偏倚和數(shù)據(jù)丟失，同時樣本量仍較小，沒有設對照組，尚需進一步行多中心大樣本關于rICH的臨床病例-對照研究或隊列研究來明確上述高危因素和預后影響因素。

綜上所述，rICH并不常見，但可造成早期神經(jīng)功能惡化，多見于高齡患者，而且小動脈閉塞者發(fā)生rICH也不少見；rICH以腦葉出血最為常見，且容易出現(xiàn)多灶性出血。溶栓后低纖維蛋白原血癥可能與不良預后有關，早期積極的止血對癥治療有助于改善rICH患者的臨床轉歸。