冀芮 王宇茹 柏金秀

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma,CVA）屬于哮喘的不典型類型，咳嗽是CVA的唯一或主要的臨床表現(xiàn)，不發(fā)生喘息和呼吸困難等典型哮喘常見的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，CVA在學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童慢性咳嗽中占比超過15%，是引起兒童慢性咳嗽的最常見病因[1]。但CVA經(jīng)常被漏診和誤診為其他呼吸系統(tǒng)疾病，延誤了疾病的治療，最終導(dǎo)致典型哮喘的發(fā)生，所以對(duì)CVA進(jìn)行早期識(shí)別并及時(shí)治療有重要的臨床價(jià)值。CVA與典型哮喘的病理生理機(jī)制類似，是一種氣道的慢性炎癥反應(yīng)性疾病。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）是一種可安全、簡(jiǎn)單、便捷地判斷氣道炎癥及高反應(yīng)性的炎癥標(biāo)志物。過敏原被認(rèn)為是哮喘的主要致病因素之一[2]，檢測(cè)血清總IgE和過敏原可幫助辨別咳嗽發(fā)生的病因，從而更好地確定疾病的類型。目前CVA患兒與FeNO水平、過敏原、總IgE間的相關(guān)性尚不明確。本研究旨在探討FeNO、總IgE、過敏原檢測(cè)對(duì)兒童CVA的診斷價(jià)值，為更好地治療、控制、管理CVA患兒提供新的思路和方法。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2019年10月至2021年7月在河北大學(xué)附屬醫(yī)院就診的慢性咳嗽患兒80例作為研究對(duì)象，其中CVA組40例，非CVA組（其他類型的慢性咳嗽疾?。?0例。CVA的診斷依據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。所有患兒就診前1周均無發(fā)熱、均無應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑、均無影響該研究進(jìn)行的其他系統(tǒng)的相關(guān)并發(fā)癥。CVA 組男 22 例，女 18例；年齡 5～12（9.50±2.40）歲。非 CVA組男 21例，女 19例；年齡 5～12（9.57±2.33）歲。另選取同期本院門診健康體檢兒童30名作為對(duì)照（正常組），近期均無感染、過敏性疾病、應(yīng)用藥物史，其中男 14 名，女 16 名；年齡 5～12（9.25±2.46）歲。3組兒童性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，所有兒童家長(zhǎng)均知情同意。

1.2 FeNO水平檢測(cè) 選用瑞普斯FeNO測(cè)定系統(tǒng)（北京鑫業(yè)恒通科技發(fā)展有限公司），嚴(yán)格按照說明書操作步驟進(jìn)行測(cè)量。受試兒童當(dāng)日均未使用支氣管擴(kuò)張劑，且在測(cè)試2 h前應(yīng)保持安靜、避免劇烈運(yùn)動(dòng)，禁止攝入任何含有咖啡因、碳酸的飲料以及含氮食物和豆?jié){類飲料。測(cè)定程序按照美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（歐洲呼吸學(xué)會(huì)）推薦的FeNO標(biāo)準(zhǔn)化程序測(cè)量：在患兒安靜狀態(tài)下，取站立位，囑患兒深呼氣后盡量呼出肺內(nèi)氣體后，然后立刻將過濾裝置用口唇包緊，用力吸入無一氧化氮的氣體5 s（盡量避免用鼻吸氣）后；緩慢勻速呼出肺內(nèi)的氣體，呼氣時(shí)維持呼氣流速在50 ml/s，90 s后得出的結(jié)果即為所需的FeNO值。

1.3 血清總IgE水平檢測(cè) 所有受檢兒童均于晨起空腹抽取靜脈血2 ml，采用ELISA法測(cè)定血清總IgE水平。

1.4 過敏原檢測(cè) 采用歐蒙過敏原檢測(cè)試劑盒。所選吸入型變應(yīng)原包括樹木組合（柳樹/楊樹/榆樹）、普通豚草、艾蒿、室內(nèi)塵螨、屋塵、貓毛、狗上皮、蟑螂、霉菌組合；食入型變應(yīng)原包括蛋清、牛奶、花生、黃豆、牛肉、羊肉、海洋魚類組合、蝦、螃蟹。過敏原陽(yáng)性率為某一過敏原陽(yáng)性兒童占本組兒童的百分比。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料多組間比較采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用χ2分割法。采用Pearson相關(guān)分析CVA組患兒FeNO水平與血清總IgE水平的相關(guān)性。采用ROC曲線評(píng)估FeNO診斷CVA的效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組兒童FeNO和血清總IgE水平比較 3組兒童FeNO和血清總IgE水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，CVA組患兒FeNO和血清總IgE水平均高于非CVA組和正常組患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表1。

表1 3組兒童FeNO和血清總IgE水平比較

2.2 3組兒童過敏原陽(yáng)性率比較 3組兒童室內(nèi)塵螨、屋塵陽(yáng)性率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），兩兩比較發(fā)現(xiàn)CVA組患兒室內(nèi)塵螨、屋塵陽(yáng)性率均高于非CVA組和正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；3組兒童其他過敏原陽(yáng)性率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05），見表 2～3。

表2 3組兒童吸入型過敏原陽(yáng)性率比較[例（%）]

表3 3組兒童食入型過敏原陽(yáng)性率比較[例（%）]

2.3 CVA組患兒FeNO水平與血清總IgE水平的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)顯示，CVA組患兒FeNO水平與血清總IgE水平呈正相關(guān)（r=0.634，P＜0.01）。

2.4 FeNO診斷CVA的效能分析 ROC曲線顯示，F(xiàn)eNO診斷 CVA的 AUC為 0.893，95%CI為 0.832～0.955，約登指數(shù)最大值為0.646，相對(duì)應(yīng)的診斷CVA的最佳閾值為32.5 ppb,此時(shí)診斷的靈敏度為0.675，特異度為0.971，準(zhǔn)確度為0.646，見圖1。

圖1 呼出氣一氧化氮診斷咳嗽變異性哮喘的ROC曲線

3 討論

CVA又稱為隱匿性、孤立性哮喘。CVA咳嗽發(fā)生的主要機(jī)制是支氣管在慢性炎癥的刺激下受到損傷，刺激了裸露的迷走神經(jīng)末梢感受器，引起不同程度的小氣道收縮，最終導(dǎo)致咳嗽[4]。王曉玲[5]提出CVA患兒以咳嗽為主要表現(xiàn)是由于中央氣道比較狹窄并且氣道表面含有豐富的咳嗽受體。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者FeNO水平與其支氣管內(nèi)膜下的嗜酸性粒細(xì)胞呈正相關(guān)[6]，氣道的炎癥嚴(yán)重程度可通過FeNO水平間接反映。FeNO產(chǎn)生的主要方式是氣道上皮細(xì)胞上的底物L(fēng)-精氨酸在一氧化氮合酶的催化下生成一氧化氮。多種細(xì)胞因子和細(xì)菌性內(nèi)毒素脂多糖會(huì)刺激誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，最終增加FeNO的產(chǎn)生。

CVA是一種變態(tài)反應(yīng)過程，屬于Ⅰ型超敏反應(yīng)，主要由特異性IgE介導(dǎo)。Saito等[7]報(bào)道，速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)在CVA發(fā)病過程中占有重要的位置。而且流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約60% ～70%的CVA患兒是過敏體質(zhì)[8]?？侷gE陽(yáng)性標(biāo)志著機(jī)體處于過敏狀態(tài)。Lee等[9]研究發(fā)現(xiàn)IgE和過敏原可以協(xié)同加強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的活性和免疫功能，從而加重氣管的炎癥反應(yīng)，因此，血清總IgE水平越高，氣道的炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈。

本研究發(fā)現(xiàn)CVA組患兒FeNO、血清總IgE水平，室內(nèi)塵螨、屋塵陽(yáng)性率均高于非CVA組和正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而非CVA組和正常組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明FeNO、總IgE和過敏原對(duì)診斷CVA有較大的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)CVA和哮喘患兒可通過檢測(cè)FeNO鑒別，因?yàn)镃VA患兒FeNO水平低于典型哮喘，但明顯高于正常人[10]。CVA患兒血清總IgE水平明顯高于非 CVA組患兒及正常組兒童，說明CVA患兒為過敏狀態(tài)，應(yīng)給予對(duì)應(yīng)的治療。CVA組患兒室內(nèi)塵螨、屋塵等吸入型過敏原陽(yáng)性率最高，說明CVA患兒主要觸發(fā)因素是吸入型過敏原，與林芳輝等[11]研究結(jié)果基本一致。因此，過敏原檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的CVA患兒應(yīng)注意避免接觸灰塵、保持室內(nèi)衛(wèi)生、定期換洗被褥、外出戴口罩等。

本研究顯示CVA組患兒FeNO水平與血清總IgE水平呈正相關(guān)，與Badar等[12]的研究結(jié)果一致。因此，F(xiàn)eNO和總IgE水平越高，表明呼吸功能越差，機(jī)體免疫反應(yīng)越強(qiáng)烈，CVA越嚴(yán)重。ROC曲線顯示，F(xiàn)eNO診斷CVA的AUC為0.893，相對(duì)應(yīng)的診斷CVA的最佳閾值為32.5 ppb，此時(shí)靈敏度為0.675，特異度為0.971，準(zhǔn)確度為0.646，因此FeNO＞32.5 ppb可以作為診斷CVA的預(yù)測(cè)值。目前關(guān)于FeNO診斷CVA的閾值尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，本研究結(jié)果為32.5 ppb，而2011美國(guó)胸科學(xué)會(huì)臨床指南推薦炎癥的界值：成人＞25 ppb，兒童＞20 ppb[13]。張皓等[14]研究提出對(duì)于 12～18歲兒童，炎癥界值推薦值為16 ppb；而對(duì)于11歲以下兒童，年齡每減小1歲，F(xiàn)eNO界值降低1 ppb，該界值與美國(guó)胸科學(xué)會(huì)推薦和本研究都有一定的差異，需要進(jìn)一步大樣本量的研究證實(shí)。不同研究測(cè)得的FeNO的最佳閾值結(jié)果不同，可能與FeNO在測(cè)量時(shí)受到的干擾因素較多，不同的FeNO測(cè)試儀會(huì)造成系統(tǒng)性誤差，沒有統(tǒng)一的條件控制有關(guān)。因此在標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程下，進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究對(duì)證實(shí)該結(jié)論是很有必要的。

綜上所述，F(xiàn)eNO、總IgE及過敏原與兒童CVA關(guān)系密切，在兒童CVA診療中發(fā)揮著重要作用。通過繪制ROC曲線可知，F(xiàn)eNO＞32.5 ppb時(shí)診斷CVA的靈敏度和特異度較高。檢測(cè)總IgE及體外過敏原可以提高CVA診斷的準(zhǔn)確性，達(dá)到最好的治療效果。但由于CVA的類型比較特殊，屬于異質(zhì)性疾病，多種發(fā)病因素均可導(dǎo)致CVA的發(fā)生，其病理生理機(jī)制尚未完全明確，僅靠FeNO、總IgE及過敏原測(cè)定診斷CVA是有一定局限性的，臨床上不僅需要對(duì)患兒病情綜合分析，還需要對(duì)特異個(gè)體具體分析，以保證診斷結(jié)果的客觀性和可靠性，避免漏診或誤診。