李凌香 李亞茹 秦宇寧 邸露瑤 劉艷驕 張潤順 黃俊山 齊向華 王松齡 郭蓉娟 王平 周雪忠 李洪皎

摘要 目的：本研究借鑒《傷寒論》“方證相應(yīng)”思想，引入國際通用的癥狀群概念，采用相對固定和高度概括的癥狀群，將證候進一步客觀化，并分析比較有效人群與無效人群的失眠癥狀群分類及特點，可為分析挖掘失眠癥狀群提供方法學參考。方法：基于真實世界失眠臨床診療數(shù)據(jù)，嚴格按照疾病公認的療效評價標準，采用傾向性評分匹配方法消除混雜因素，篩選出有效和無效病例;采用文本挖掘方法對有效與無效病例的辨證論治信息進行處理，提取高質(zhì)量規(guī)范化癥狀譜，再將高頻癥狀導入孔明燈軟件進行隱結(jié)構(gòu)分析。結(jié)果：隱結(jié)構(gòu)分析法可較好地實現(xiàn)失眠癥狀群的分類，為癥狀群的客觀性和穩(wěn)定性提供了相對成熟的模型和算法，不同失眠癥人群具有不同的癥狀群分類和特點，為證候的客觀化提供了依據(jù)。結(jié)論：癥狀群是證候的主要信息載體，用相對固定且具有高度概括性的癥狀群，補充替代“證候”進行辨證論治，或許可克服辨證論治由于醫(yī)師個體經(jīng)驗和學術(shù)流派不同而導致的穩(wěn)定性和一致性較差的問題，為相關(guān)研究提供方法學參考。

關(guān)鍵詞 癥狀群;真實世界研究;失眠癥;方法學

Classification of Insomnia Symptom Cluster based on Real-world Medical Data

LI Lingxiang1，LI Yaru2，QIN Yuning3，DI Luyao3，4，LIU Yanjiao5，ZHANG Runshun5，HUAN Junshan6，QI Xianghua7，WANG Songling8，GUO Rongjuan9，WANG Ping10，ZHOU Xuezhong2，LI Hongjiao3

（ Affiliated Hospital of Inner Mongolia Minzu University，Tongliao 028007，China; 2 School of Computer and Information Technology，Beijing Jiaotong University，Beijing 100044，China; 3 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 4 Shanxi University of Chinese Medicine，Xian 712046，China; 5 Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 6 Fujian Academy of Chinese Medical Sciences，F(xiàn)uzhou 350003，China; 7 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250011，China; 8 Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450053，China; 9 Dongfang Hospital Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China; 10 Institute of Geriatrics，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China）

Abstract Objective：According to the idea of “correspondence of prescription and syndrome” in Treatise on Cold Damage，this study introduced the international concept of symptom cluster，which was relatively fixed and highly generalized，to objectively reflect syndrome.In addition，the types and characteristics of insomnia symptom clusters of effective and ineffective population were analyzed.This study is expected to provide methodologies for exploring symptom clusters of insomnia.Methods：Based on the real-world clinical data of insomnia and the widely accepted efficacy evaluation standard，the confounding factors were eliminated by propensity score matching and the effective and ineffective cases were screened.The text mining method was used to process information on the symptoms from effective and ineffective insomniacs and extract high-quality standardized symptom set.Then，the Lantern app was employed for latent tree analysis of the high-frequency symptoms.Results：Latent tree analysis classified insomnia symptoms into clusters and provided a mature model and algorithm for the objectivity and stability of symptoms clusters.In addition，different insomnia populations had different types and characteristics of symptom clusters，which laid a basis for the objectification of syndrome.Conclusion：Symptom clusters contain the main information of syndrome and the use of relatively fixed and highly generalized symptom clusters to supplement and replace “syndrome” for syndrome differentiation and treatment might be able to eliminate the instability and inconsistency among different doctors due to the difference in individual experience and academic school.This study is expected to provide methodology for related research.

Keywords Symptom cluster; Real-world study; Insomnia; Methodology

中圖分類號：R21文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.008

目前國內(nèi)外癥狀群相關(guān)的研究發(fā)展迅速，已成為精神領(lǐng)域、癌癥癥狀管理領(lǐng)域以及慢性疾病等領(lǐng)域的研究熱點[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學癥狀群是“1組（2個及以上）具有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀集合”[2-3];中醫(yī)癥狀群是指在同一病證中出現(xiàn)，具有共同病理機制，常相伴而生的幾個癥狀共同組成的癥狀集合[4]，現(xiàn)代醫(yī)學與中醫(yī)對于疾病與癥狀群的認識相對一致。癥狀群對于辨證論治具有重要意義，能提高辨證診斷的把握度、穩(wěn)定性[5]。證是癥狀群所處的空間位置，癥狀群是證候的主要信息載體。辨證論治的核心就是對癥狀群的識別和測量，以往的研究從證候本質(zhì)、證候的物質(zhì)基礎(chǔ)、證候的標準規(guī)范及證候的動物模型等方面進行了大量的探索和嘗試，均未得到較滿意的結(jié)果。本研究采用孔明燈軟件，運用無監(jiān)督多維聚類方法分析挖掘真實世界9個醫(yī)師隊列診治失眠的臨床診療數(shù)據(jù)，分析有效和無效患者人群的癥狀群特點，探索采用相對固定和高度概括的癥狀群，補充替代“證候”進行辨證論治，使中醫(yī)證候進一步客觀化和具體化，為證候的客觀化提供依據(jù)，也為中醫(yī)藥領(lǐng)域開展相關(guān)研究奠定了方法學基礎(chǔ)。

資料與方法

1. 一般資料 基于臨床科研信息共享系統(tǒng)，采用前瞻性設(shè)計的半結(jié)構(gòu)化電子病例模板，全面采集9個醫(yī)師隊列失眠患者的基本信息、刻下癥、辨證論治相關(guān)信息以及結(jié)局指標等內(nèi)容。9名醫(yī)師均具備20年以上中醫(yī)藥治療失眠癥的臨床經(jīng)驗，醫(yī)師隊列的地域分布涉及福建、湖北、河南、山東、深圳以及北京（包含4個醫(yī)師隊列），共完成了994例患者，2 697診次診療數(shù)據(jù)。課題組通過集中培訓、成立監(jiān)察小組定期監(jiān)察、召開中期討論會等方式，了解課題研究進度、病例填寫質(zhì)量等問題。研究方案通過中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所倫理委員會審批，倫理批件號：2014年33號。

1.2 診斷標準 參照美國第5版《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》（DSM-V）[6]、國際疾病分類-10（International Classification of Diseases-10，ICD-10）等診斷標準。

1.3 納入標準 1）以失眠為主訴就診，符合上述診斷標準;2）年齡18～65歲;3）可以合并輕中度抑郁、焦慮;4）簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）合并尚未得到有效控制或較嚴重的疾病，如惡性腫瘤、持續(xù)性疼痛、心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病和消化道疾病等導致失眠障礙者;2）嚴重抑郁、精神病患者;3）懷孕及哺乳期患者。

1.5 脫落與剔除標準 療效無法判定（主要結(jié)局指標缺失）的患者予以剔除;對于只有1次就診記錄者，視為脫落，按照無效病例處理。

1.6 研究方法

1.6. 治療方法 基于真實世界診療環(huán)境，醫(yī)師按照自身診治失眠的知識體系，對患者采取個體化治療?？陕?lián)合其他助眠西藥或非藥物療法，并準確、詳細記錄下來，以上治療措施均由醫(yī)師所在醫(yī)療機構(gòu)提供。

1.6.2 數(shù)據(jù)處理方法 課題組成員前期采用自主研發(fā)軟件Medical Integrator Studio 2.3[7]進行規(guī)范化數(shù)據(jù)處理，包括原始數(shù)據(jù)調(diào)取與核查，預處理規(guī)則制訂、反饋與修訂、導入與批量處理，并對數(shù)據(jù)完整性和處理規(guī)則一致性進行了核查[8-9]，形成較高質(zhì)量的分析數(shù)據(jù)集。本研究對傾向性評分匹配后的有效、無效病例首診記錄中的辨證論治信息進行文本挖掘和癥狀名詞抽取，參考《中醫(yī)臨床常見癥狀術(shù)語規(guī)范》[10]《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學》[11]等制定處理規(guī)則，數(shù)據(jù)處理包括多義詞拆分、同近義合并等，對癥狀名詞進行規(guī)范化處理，形成高質(zhì)量規(guī)范化癥狀譜。

1.6.3 隱結(jié)構(gòu)分析方法 本研究采用香港科技大學張連文教授團隊研發(fā)的孔明燈軟件Lantern 5.0版進行隱結(jié)構(gòu)分析挖掘[12]，隱結(jié)構(gòu)分析具有多維聚類的特點，更符合中醫(yī)的思維特征[13]，對于實際診療數(shù)據(jù)中的核心處方、癥狀群等共性知識的挖掘分析、證候客觀化與規(guī)范化，具有較好的效果，并在多項研究中得到了證實[14-20]。

軟件對導入的規(guī)范化癥狀數(shù)據(jù)進行模型學習，并建立隱結(jié)構(gòu)模型，隱結(jié)構(gòu)模型可以直觀地顯示顯變量（癥狀變量）和隱變量（間接的中醫(yī)證候、證候要素、病機等）之間的關(guān)系[21]。分析步驟：1）將癥狀譜導入孔明燈軟件，進行隱結(jié)構(gòu)模型學習;2）模型學習完畢，對隱變量（癥狀組合）進行狀態(tài)排序;3）模型詮釋和綜合聚類，對隱變量（癥狀組合）進行詮釋，結(jié)合信息值、條件概率等[22-23]與中醫(yī)專業(yè)知識進行詮釋，再進行綜合聚類分析;4）模型再詮釋，將綜合聚類挖掘的隱變量作為癥狀群組合，對癥狀群組合中的癥狀組成和病機要素等內(nèi)容進行分析。

1.7 觀察指標

1.7. 主要療效指標

參照國內(nèi)外相關(guān)研究[24-32]，主要療效指標由治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）和睡眠效率（Sleep Efficiency，SE）判定。療效判斷標準見表1。

1.7.2 安全性指標 詳細記錄試驗期間發(fā)生的各種不良事件。

1.8 療效判定標準

由于患者的診次不同，同一患者不同診次的療效也有差異，所以建立了相對統(tǒng)一的標準來評價療效[33]。按照主要療效指標，對患者各診次進行療效評價（Curative Effect Evaluation，CEE），某位患者P i，其就診次數(shù)記為V i，有效的診次記為E i，則患者P i的療效，可采用公式（1）進行計算：

CEE i=CEE（P i）=E iV i （1）

由于隊列中患者最大診次為7次，根據(jù)專家經(jīng)驗，設(shè)定至少5個診次有效就判定為有效病例，因此，設(shè)定CEE i≥0.71為診療有效的病例。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行分析，根據(jù)主要療效指標，分別計算各隊列有效和無效患者分布情況。采用傾向性評分匹配法（Propensity Score Matching，PSM）對有效和無效病例進行匹配，定量資料采用t檢驗，定性資料采用Wilcoxon秩和檢驗或χ2檢驗，統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2. 各醫(yī)師隊列失眠患者與診次分布情況

9個醫(yī)師隊列，地域分布涉及福建、湖北、河南、山東、深圳以及北京（包含4名醫(yī)師隊列），共完成994例患者，2 697診次診療數(shù)據(jù)。各隊列的具體地域及病例診次分布情況見圖1。

2.2 傾向性評分匹配均衡樣本

9個醫(yī)師隊列共有994例失眠患者，經(jīng)療效評價后得到了500例有效病例與471例無效病例?？紤]隊列研究對于混雜因素的控制能力較弱，因此采用傾向性評分匹配法將有效病例和無效病例進行匹配，以消除混雜因素形成基線均衡的樣本亞群，以便分析挖掘2類人群的癥狀群特點。對有效病例與無效病例的人口學信息進行比較，發(fā)現(xiàn)2類人群的年齡、失眠病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），納入傾向性評分匹配協(xié)變量（混雜因素）的考察范圍;結(jié)合專家的專業(yè)知識，工作安排、家族史、失眠聯(lián)合療法與既往失眠藥物使用情況也應(yīng)該納入?yún)f(xié)變量的考察范圍。匹配時，將2組樣本傾向性評分值的匹配容差設(shè)定為0.02[34]，最終得到了相匹配的340個有效樣本和340個無效樣本亞群，2組人群傾向性評分法匹配前后主要特征的分布情況見表2。

2.3 有效與無效人群的癥狀群分類情況

2.3. 隱結(jié)構(gòu)模型的癥狀分布情況

對傾向性評分匹配后的340例有效和無效病例首診記錄的刻下癥和辨證論治清單進行文本挖掘，結(jié)果有效人群總共涉及癥狀207個，無效人群總共涉及癥狀190個，二者癥狀頻次最高的均為失眠特異性癥狀，例如入睡困難、易醒、神疲乏力、早醒等，此處僅列舉2類人群癥狀頻次排位前100的分布情況。見表3～4。

2.3.2 隱結(jié)構(gòu)模型學習

隱結(jié)構(gòu)分析的復雜程度較高，而計算機的運算能力有限，數(shù)據(jù)分析時將2類人群中癥狀頻次>7的癥狀進行LTM-EAST分析，分別構(gòu)建失眠有效、無效人群的隱結(jié)構(gòu)模型。隱結(jié)構(gòu)模型中隱變量，以Y1、Y2……Y34表示，隱類個數(shù)用數(shù)值顯示（隱節(jié)點后括號內(nèi)），圖中連線的粗細，可以直觀顯示2個變量間互信息的大小，線條越粗提示互信息值越大，說明二者之間的關(guān)聯(lián)也越緊密。有效人群、無效人群的隱結(jié)構(gòu)模型見圖2～3。

2.3.3 有效與無效人群癥狀群的特點分析

Y1隱變量作為根節(jié)點，采用混連分析反映的是340例有效人群和340例無效人群整體癥狀群的分布特點;Y1有2個取值，Y1=s0和Y1=s1，將患者群劃分為2類，隱變量詮釋前通過狀態(tài)排序，一般可認為s1隱類是出現(xiàn)某些癥狀的子類，s1中眩暈、小便黃、口苦、頭暈、徹夜不眠、脈弦、胸悶、痰多、脈數(shù)、大便干、口干和頭重，出現(xiàn)的概率均較高，它們對Y1隱變量的信息覆蓋度達到95%;因此，可以認為Y1=s1代表的是一組經(jīng)常出現(xiàn)“眩暈、小便黃、口苦、頭暈、徹夜不眠、脈弦、胸悶、痰多、脈數(shù)、大便干、口干和頭重”癥狀表現(xiàn)的患者人群，主要反映痰熱病機，出現(xiàn)概率為0.51。雖然噯氣、耳鳴顯變量的互信息值≥0.05，但由于累計互信息值上升緩慢，所以其不是描述Y1病機特征的必要信息，可理解為冗余癥狀。見圖4，表5。

無效人群中Y1=s1“眩暈、睡眠表淺、噯氣、頭暈、頭重、耳鳴、腰膝酸軟、納少不思飲食、或下肢水腫、或痰多、或食后腹脹，舌紅，苔少，脈沉”癥狀出現(xiàn)概率均較高，它們對Y1隱變量的信息覆蓋度達到97%;因此，可以認為Y1=s1代表的是經(jīng)常出現(xiàn)“眩暈、睡眠表淺、噯氣、頭暈、頭重、耳鳴、腰膝酸軟、納少或見不思飲食、下肢水腫、痰多、食后腹脹，舌紅，苔少，脈沉”癥狀群表現(xiàn)的患者人群，主要反映脾腎陽虛病機，出現(xiàn)概率為0.72。其中不思飲食、下肢水腫、痰多、食后腹脹、苔少的互信息值相同，均為0.033，但這5個癥狀的累計互信息值仍有上升，說明它們對描述Y1病機特征仍有新信息提示，可理解為或然癥狀。見圖5，表6。

2.3.4 隱結(jié)構(gòu)模型病機要素提取

通過對上圖2中，有效人群包含的34個隱變量逐一分析和詮釋，并提取相應(yīng)的病機要素。114個高頻癥狀反映的病機要素有脾虛、肝郁、陰虛、血瘀、痰熱等。見表7。

通過對上圖3中，無效人群所包含的35個隱變量逐一分析和詮釋，并提取相應(yīng)的病機要素。109個高頻癥狀反映的病機要素，主要有脾虛、腎虛、氣血虧虛、痰熱等。見表8。

2.3.5 隱變量綜合聚類及模型詮釋

有效病例的隱結(jié)構(gòu)模型中隱變量初步詮釋結(jié)果提示，隱變量Y1、Y9、Y10、Y13、Y16、Y20、Y21、Y26、Y32、Y33均與心脾兩虛病機相關(guān)，均能反映心脾兩虛的不同側(cè)面，因此，需要對其進行綜合聚類分析。具體方法是將上述Y1、Y9、Y10、Y13、Y16、Y20、Y21等隱變量，從整體模型中取出，引入新隱變量Z1（反映心脾兩虛病機），并將Z1與Y1、Y9、Y10、Y13等隱變量相連，再進行下一步的綜合聚類分析和模型詮釋。Z1隱變量綜合聚類模型見圖6。條件概率、互信息值以及信息覆蓋度見表9，圖7。結(jié)果表明，失眠癥有效患者人群可見癥狀群I，出現(xiàn)的概率為46%（Z1=s1），主要表現(xiàn)為眩暈、納少、噯氣、心悸、頭暈、口干、神疲乏力、舌齒痕，主要反映心脾兩虛病機。

采用同樣的方法，有效人群共獲得心脾兩虛、肝郁化火、心腎不交、血瘀、痰熱5個癥狀群，Z1-Z5綜合聚類結(jié)果詮釋匯總情況見表10。無效人群共獲得脾腎陽虛、痰火2個癥狀群。Z1-Z2綜合聚類結(jié)果詮釋匯總情況見表11。

3 討論

綜上所述，有效人群與無效人群的隱結(jié)構(gòu)模型詮釋分析結(jié)果表明：有效人群主要以痰熱癥狀群為主，表現(xiàn)為“眩暈、小便黃、口苦、頭暈、徹夜不眠、脈弦、胸悶、痰多、脈數(shù)、大便干、口干和頭重”，初步詮釋提取病機要素脾虛、肝郁、陰虛、血瘀、痰熱，進一步綜合聚類分析發(fā)現(xiàn)有效人群主要表現(xiàn)5個癥狀群：心脾兩虛、肝郁化火、心腎不交、血瘀、痰熱。無效人群主要以脾腎陽虛癥狀群為主，表現(xiàn)為“眩暈、睡眠表淺、噯氣、頭暈、頭重、耳鳴、腰膝酸軟、納少或見不思飲食、下肢水腫、痰多、食后腹脹，舌紅，苔少，脈沉”，初步詮釋提取病機要素脾虛、腎虛、氣血虧虛、痰熱，進一步綜合聚類分析發(fā)現(xiàn)無效人群主要表現(xiàn)2個癥狀群：脾腎陽虛、痰火。通過分析2類人群的整體癥狀群特點，可以得知1）有效人群以痰熱擾神實證為主，亦可見心脾兩虛和心腎不交等虛證，而無效人群以脾腎陽虛和痰火傷陰等虛實夾雜病機為主;2）結(jié)合前期課題組對醫(yī)師隊列中6位專家進行的專家訪談結(jié)果[35]，發(fā)現(xiàn)專家對于陽虛和虛實夾雜證失眠關(guān)注較少，提示臨床醫(yī)師辨證時須知常達變，圓機活法。

3. 以癥狀群結(jié)合病機進行辨證論治的可行性分析

本研究采用無監(jiān)督多維聚類法分析挖掘有效人群的5個癥狀群，能很好地歸納和概括《失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南（WHO/WPO）》[36]和《中醫(yī)內(nèi)科學》[37]中失眠相應(yīng)的證候表現(xiàn)，無效人群的癥狀群特點與專家訪談結(jié)果亦可相互印證[35]，表明采用相對固定和高度概括的癥狀群，可使中醫(yī)證候進一步客觀化和具體化，為證候的客觀化提供了依據(jù)。本課題組進一步開展了失眠癥狀群-有效核心方對應(yīng)研究，并且采用網(wǎng)絡(luò)藥理學方法，從分子網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)角度驗證了隱結(jié)構(gòu)分析法可較好地實現(xiàn)失眠癥狀群的分類，為癥狀群的客觀性和穩(wěn)定性提供了相對成熟的模型和算法。

研究表明癥狀群是疾病發(fā)生發(fā)展中的客觀存在，而非人為劃分[38]，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：1）癥狀群是相同病機統(tǒng)攝下的癥狀組合，而非任意組合;2）不同癥狀群可能癥狀輕重程度不同或癥狀表現(xiàn)不同。病、證和癥狀群均能反映疾病本質(zhì)（病機），“病”體現(xiàn)疾病全過程演變規(guī)律，“證”是對疾病階段性的病機概括，可包含多個癥狀群，而癥狀群是反映疾病病機最基本的單元。

有學者指出辨證論治的標準化與客觀化，是保障中醫(yī)療效可重復性和穩(wěn)定性的前提[39]。研究表明癥狀群可提高辨證診斷的準確性[5]。辨證論治的核心就是對癥狀群的識別和測量，一般從臨床有效的方藥出發(fā)，觀察有效處方適宜人群的癥狀群特點，再經(jīng)過臨床實踐的反復驗證，形成“臨床診療（病）-癥狀群（證）-有效方藥（治）-療效反饋（效）”的閉環(huán)思維模式。未來以療效為導向，對癥狀群進行溯源，或可形成類似“方證相應(yīng)與藥癥加減相結(jié)合”的兼顧個體化與穩(wěn)定性的辨證論治診療模式。

3.2 真實世界診療數(shù)據(jù)作為研究資料的要求

真實世界診療數(shù)據(jù)作為研究資料，最主要的是對于混雜因素的控制;本研究基于失眠真實世界臨床診療數(shù)據(jù)，嚴格按照疾病公認的療效評價標準，篩選出有效、無效病例數(shù)據(jù)，并采用傾向性評分匹配方法消除混雜因素，可為分析挖掘患者的癥狀群特點提供方法學參考。以下是關(guān)于中醫(yī)藥領(lǐng)域開展相關(guān)研究的幾點建議：1）采用前瞻性設(shè)計研究方案，以規(guī)范收集癥狀信息;2）以單個優(yōu)勢病種為研究對象，以個體醫(yī)生為單位，采用同期歷史對照或?qū)嵱眯碗S機對照等方式，分析有效和無效患者人群的癥狀群特點;3）利用網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學和網(wǎng)絡(luò)藥理學相關(guān)技術(shù)，開展癥狀群與有效核心方的分子網(wǎng)絡(luò)機制研究。

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（2022-01-10收稿 本文編輯：吳珊）