何麗云 趙天易 劉佳 王超 劉保延

摘要 真實世界研究作為隨機對照試驗的重要補充，是符合中醫(yī)臨床研究科研范式的方法之一。病例注冊登記研究是真實世界研究中最常用的一種觀察性研究方法，以中醫(yī)藥臨床診療特色為基礎，采集大量真實世界診療數(shù)據(jù)，并納入有臨床意義的結局評價指標，從而挖掘和評價出真實世界的中醫(yī)藥療效及安全性。產(chǎn)生補充驗證性試驗的真實世界證據(jù)，是中醫(yī)藥病例注冊登記研究的根本目的。本文梳理了國內外病例注冊登記研究進展，并以本團隊10余年的相關工作經(jīng)驗為基礎，總結了病例注冊登記研究的立項和實施過程，關鍵問題和關鍵技術，以期指導中醫(yī)藥真實世界病例注冊登記研究的設計、實施與評估。

關鍵詞 中醫(yī)藥;中醫(yī)臨床評價;真實世界研究;觀察性研究;病例注冊登記;數(shù)據(jù)管理;病例登記平臺

Real-world Patient Registry Study in Chinese Medicine：A Review

HE Liyun1，ZHAO Tianyi1，LIU Jia1，WANG Chao1，LIU Baoyan2

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Abstract Real-world research，as an essential supplement to randomized controlled trials，is one of the methods that conform to the clinical research paradigm in Chinese medicine.Patient registry study，one of the most commonly used observational research methods in real-world research，includes outcome evaluation indexes of clinical significance based on a large amount of real-world treatment data，thereby exploring and evaluating the real-world efficacy and safety of Chinese medicine.Generating and supplementing real-world data of confirmatory trials is the fundamental purpose of patient registry research in Chinese medicine.This paper compared the progress in case registry studies in China and abroad，and summarized the processes of launching and implementing patient registry studies，key issues，and key techniques based on our team′s over ten years of experience to guide the design，implementation，and evaluation of real-world case registry studies in Chinese medicine.

Keywords Chinese medicine; Clinical evaluation of Chinese medicine real-world research; Observational study; Patient registry; Data management; Patient registration platform

中圖分類號：R21文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.001

臨床療效是中醫(yī)傳承與發(fā)展的根本。近年來，隨著循證醫(yī)學的普及應用，中醫(yī)藥臨床研究得到了迅速發(fā)展，尤其是隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）的數(shù)量和質量都得到了極大提高。但RCT本身局限性較大，需要嚴格實施隨機、盲法等原則，因此在部分中醫(yī)藥臨床研究中出現(xiàn)了中醫(yī)優(yōu)勢和特色被淡化、傳承困難等“反?！爆F(xiàn)象，RCT不能完全滿足中醫(yī)藥臨床證據(jù)產(chǎn)生的需求，較難突出中醫(yī)藥優(yōu)勢和特色，因此劉保延教授提出了基于真實世界的中醫(yī)臨床研究范式，為推動中醫(yī)藥真實世界研究提供思路[1]。

在近年逐漸興起的真實世界研究，被看作是RCT的重要補充。特別是在中醫(yī)藥領域，自2008年第1篇中醫(yī)真實世界研究成果發(fā)表以來，每年的論文數(shù)量一直呈穩(wěn)步增長態(tài)勢，到2018年，已經(jīng)有373篇論文被發(fā)表[2]，其中以中成藥上市后安全性再評價和不良反應醫(yī)院集中監(jiān)測為主[3]。然而這僅是開展中醫(yī)藥真實世界研究可應用的其中一部分[4]，如何利用真實世界研究產(chǎn)生高質量的研究數(shù)據(jù)和證據(jù)，說明白、說清楚中醫(yī)藥的療效，是亟待解決的問題。

注冊登記研究是真實世界研究中最常用的一種觀察性研究方法，它的結論可以為確定某種療法的療效、成本效益和安全性提供科學依據(jù)[5]。本團隊帶頭人劉保延教授在2013年就提出國際針灸注冊登記研究的思路與方法，并開展了國際上首批針灸病例注冊登記（Patient Registry）研究，旨在世界范圍內建立一個評價針刺治療臨床效力和安全性的網(wǎng)絡化數(shù)據(jù)平臺[6]。本文總結了中醫(yī)針灸病例注冊登記研究的設計、組織、過程管理等經(jīng)驗，系統(tǒng)梳理了病例注冊登記研究中的關鍵問題，為今后更好地開展中醫(yī)真實世界病例注冊登記研究提供參考。

1 真實世界病例注冊登記的概念

病例注冊登記廣義指健康信息的登記;狹義指為了達到一種或多種預定的科研或臨床目的，用觀察性研究方法統(tǒng)一收集的數(shù)據(jù)來評估某一特定疾病、情況或暴露人群的結局，用來描述疾病的自然史，確定某一干預措施的臨床療效、安全性、成本效益或為改善臨床治療提供科學依據(jù)[5]。美國醫(yī)療保健研究與質量局（the Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）在《評價患者結局注冊登記指南》[7]中指出：注冊登記研究系統(tǒng)化地使用了觀察性方法收集規(guī)范化數(shù)據(jù)，評價特定人群的特定結局，在設計之初就具有科學性、臨床性和決策性。

國外病例注冊登記研究最早主要是針對傳染病、重大疾病或罕見疾病的調查，或對這些疾病的患者進行跟蹤觀察等。世界首個注冊登記研究為1905年丹麥的一項腫瘤注冊登記[8]。之后，高雪國際合作集團于1991年發(fā)起了對罕見疾病高雪癥的國際前瞻性注冊登記研究[9]，并建立了包括上百萬名已確診患者的發(fā)病率、死亡率和患病情況等信息的SEER數(shù)據(jù)庫[10]。出于補充RCT證據(jù)的目的，臨床療效評價和安全性評價得以發(fā)展，比如美國心臟學會與美國卒中學會于2007年共同啟動的注冊登記研究（Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network Registry，ACTION），是由美國心肌梗死國家登記（the National Registry of Myocardial Infarction， NRMI）和美國心臟協(xié)會“跟著指南走”（Get with the Guidelines，GWTG）計劃這2個早期研究計劃合并的，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)展為美國主要的心臟疾病臨床研究項目[11]。

除此之外，由于大數(shù)據(jù)與網(wǎng)絡數(shù)據(jù)平臺的不斷發(fā)展，注冊登記研究也從過去的紙質病歷向計算機本地化數(shù)據(jù)儲存（如電子病歷系統(tǒng)）發(fā)展，為數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計、國際多中心注冊登記的建立提供了有利的條件。并且研究目的從最初的探索研究到近年的提供高質量臨床證據(jù)、參與或指導指南規(guī)范的制定，意味著病例注冊登記已經(jīng)發(fā)展成為一個成熟、可行的真實世界研究方法。

2 建立一項病例注冊登記研究的方法

2.1 基于臨床問題的研究

開展一項病例注冊登記研究前需要明確一個主要臨床問題，一般包括以下3個方面：1）疾病發(fā)生發(fā)展的自然史研究，如罕見病、重大疾病、疾病重要結局等，比如高雪癥的注冊登記研究[8];2）特定醫(yī)學產(chǎn)品或醫(yī)學服務的臨床效益或成本效益研究，如腫瘤靶向治療和卒中復發(fā)登記研究;3）監(jiān)測特定醫(yī)藥產(chǎn)品安全性或衡量醫(yī)療服務質量的科學研究，如加拿大安大略省癌癥登記中對抗腫瘤藥物的上市后藥品安全監(jiān)測[12]。

2.2 病例注冊登記研究的目標與臨床問題

病例注冊登記的研究目標主要包括以下幾個方面：1）新發(fā)病或罕見病臨床基本特征觀察：比如2020年新冠肺炎發(fā)生早期開展的真實世界研究，本團隊參與了中醫(yī)藥治療COVID-19的注冊登記研究，第一時間獲取了武漢社區(qū)患者隔離人群（包括確診病例、密切接觸者、疑似患者）數(shù)據(jù)4 273例，采集了患者的基本特征，評估了“寒濕疫”方治療的效果，進行了安全性監(jiān)測[13]，建立了互聯(lián)網(wǎng)加中醫(yī)藥的“武昌模式”。2）干預措施的獲益/危害：這是目前病例注冊登記中較為常見的研究目標，如本團隊開展的多項針灸病例注冊登記研究[14]。3）干預措施的優(yōu)劣比較：如丹紅注射液醫(yī)院注冊登記研究[15]。4）不良結局的影響因素：如我國在2013年報道的基于注冊登記數(shù)據(jù)的進展性缺血性卒中危險因素分析[16]。5）特定療法的安全性評價：如中藥注射劑安全性的評價研究[17]。6）產(chǎn)品或療法的安全性監(jiān)測：如中成藥上市藥品再評價研究[18]。7）重大疾病發(fā)生概況：如心臟疾病[19]、卒中[20]、癌癥[21]等重大疾病由政府或大量醫(yī)療機構共同發(fā)起的大型注冊登記研究，許多注冊登記項目的開發(fā)是為了服務于其中1個以上的目的。但隨著研究、實踐或政策環(huán)境的變化，為一個目的而建立的注冊登記也可能被修改，以服務于其他目的[5]。

因此，開展一項病例注冊登記研究，是長期的、持續(xù)性和組織性較強的工作。典型案例為我國從20世紀開始持續(xù)至今的卒中注冊登記研究，是我國開展最早的一批病例注冊登記研究，其利用注冊登記數(shù)據(jù)產(chǎn)生了許多臨床證據(jù)，首先在2014年發(fā)表了卒中危險因素和基本情況的研究[16，22-23]，隨后在2016年發(fā)表了卒中治療現(xiàn)狀的觀察性研究[24]，具有較好的可持續(xù)性?？梢娮缘怯浀难芯磕康目梢允羌薪鉀Q1個臨床問題，或者是對某個人群的隨訪研究，不管階段性的目的如何，對于1個主要對象或人群的持續(xù)性注冊登記是最重要的[5]。

3 病例注冊登記項目的實施和管理

3.1 病例注冊登記研究基本過程

注冊登記研究的發(fā)起和建立是一項系統(tǒng)工程，涉及人員、環(huán)境條件、研究基金等多方面問題，其基本過程見圖1。

3.1.1 立項研究 需要有明確的登記目的和翔實的方案;確定登記能否實現(xiàn)，評估方案的可行性;識別關鍵利益相關者，與科研和學術層次上都能獲益的研究者一起開展;評估登記的可行性。一般由國家科研基金、行業(yè)科研基金、產(chǎn)品企業(yè)基金支持，以提高項目實施的可行性。

3.1.2 團隊組織 良好的組織管理是一項注冊登記研究能否順利開展的要素，應創(chuàng)建以臨床專家為主的登記研究團隊，事先建立管理與監(jiān)督方案，明確角色分工以及職責范圍、規(guī)范化操作等。1）研究發(fā)起者：病例注冊登記研究的發(fā)起者一般是與研究利益最相關的專業(yè)機構或團體，需要較高的號召力、影響力和資金支持，如藥企、政府機構、科研院所、醫(yī)療機構以及社會團體等。2）項目負責人：病例注冊登記研究對負責人本身的胸懷和格局有較高的要求，需要有豐富的科研和臨床經(jīng)驗、較高的權威性、較強的組織管理能力，能夠統(tǒng)籌研究設計與實施，注重質量控制，并且能對結果進行臨床意義的闡釋，同時能夠合理地利用研究經(jīng)費，重視經(jīng)費的管理。3）管理人員：由于注冊登記研究有較強延續(xù)性，故應注重日常工作管理，設立專門的管理人員崗位以負責組織相關的討論會議，督促研究進展，管理檔案、經(jīng)費和知識產(chǎn)權文件，在項目接受審查部門檢查時予以配合，并且在日常研究中起到各中心之間的協(xié)調作用。4）專家團隊：主要有臨床指標評估人員、參與方案設計的流行病學專家與統(tǒng)計專家、數(shù)據(jù)質量監(jiān)督人員等。整個研究團隊應該由一線臨床醫(yī)生、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計分析人員、質量管理人員、軟件或平臺設計與管理人員、跟蹤隨訪人員及新聞宣傳人員組成。

3.1.3 數(shù)據(jù)采集環(huán)境 病例注冊登記研究離不開數(shù)據(jù)庫或數(shù)據(jù)平臺的應用，開展研究前就要有明確的數(shù)據(jù)采集環(huán)境條件或者采集平臺，該平臺可以使用現(xiàn)有的公共平臺或第三方數(shù)據(jù)收集平臺，對于有條件的團隊可以建立專門的研究數(shù)據(jù)庫及數(shù)據(jù)采集平臺。研究準備階段需明確患者轉歸和目標人群，起草研究計劃或草案，預測登記終止后結果以及預期的成果和獲益。

3.1.4 數(shù)據(jù)采集平臺的選擇與數(shù)據(jù)利用計劃 有充足資金和技術支持的研究團隊可以考慮自己建設數(shù)據(jù)采集平臺，條件不足的可以利用我國目前已有的注冊登記平臺專用軟件系統(tǒng)：國家腦腫瘤注冊登記研究平臺（National Brain Tumor Registry of China，NBTRC）、國家卒中中心注冊登記平臺和中國罕見病登記平臺。本團隊也自主開發(fā)了中醫(yī)藥專用的病例注冊登記平臺。數(shù)據(jù)利用計劃的制定是病例注冊登記研究各項環(huán)節(jié)的重中之重，由于參與研究的研究中心和人員眾多，因此提前制訂計劃是必需的，主要包括確定數(shù)據(jù)采集標準、數(shù)據(jù)分析計劃、結果定期發(fā)布計劃、結果發(fā)表計劃。

3.1.5 項目維持機制 注冊登記研究在發(fā)起時必須做好研究計劃，開始前必須要明確研究目的，采用合適的研究方法，盡可能全面地識別利益相關者，對預期的獲益有明確的分配計劃，并評估整個研究的可能性，特別是一些注冊登記項目可能長達10多年甚至更長，因此前期的設計和組織管理是維持研究有序、良性開展的前提。在發(fā)起者完成上述工作后應建立研究團隊、建立管理和監(jiān)督計劃，與團隊專家共同定義研究范圍，確定研究人群、所用數(shù)據(jù)庫以及研究結局，并進一步起草研究方案和項目管理計劃，保障注冊登記的可持續(xù)性，直至項目結束。

3.1.6 病例注冊登記研究技術路線 綜合上述關于注冊登記研究的幾個關鍵步驟和計劃，開展一項注冊登記研究的具體路線見圖2。值得注意的是，不論研究目的如何，合理的規(guī)劃是保證注冊登記研究可持續(xù)性的前提，其中數(shù)據(jù)核查、治理，質量控制都貫穿研究始終，是最終形成高質量系列證據(jù)，制定臨床決策的重要技術支撐。

3.2 病例注冊登記研究實施中的關鍵問題

3.2.1 病例注冊登記研究平臺選擇 本研究團隊自主研發(fā)了一個支持中醫(yī)藥干預的病例注冊登記研究平臺（中國中醫(yī)科學院臨床評價重點研究室中醫(yī)藥真實世界注冊登記平臺），在平臺設計中納入了中醫(yī)診療全程中“癥-病-證-治-效”各個環(huán)節(jié)的信息采集系統(tǒng)[25]，有助于開展中醫(yī)藥病例注冊登記研究。

3.2.2 項目實施中的招募 參與研究的機構需要具備的特征有：醫(yī)療機構本身具有良好的研究條件，有足夠的資金或者管理上的支持，使開展研究的負擔最小化。這些機構可以是醫(yī)院、協(xié)會等團體，在加入研究前就需要機構識別相關利益者，明確可能的外部利益相關者，是否存在影響研究結果產(chǎn)生偏倚的利益沖突并盡量避免這種沖突。

醫(yī)師的招募：本專業(yè)醫(yī)師，具有學術背景且愿意在日常診療工作中付出精力參與研究。醫(yī)師個人的招募信息可以通過各個醫(yī)師協(xié)會或專業(yè)學會發(fā)布，也可通過學術帶頭人鼓勵臨床一線醫(yī)師加入研究，在招募工作中應當明確不同醫(yī)師的分工和獲益分配。

患者的招募：必須通過醫(yī)師招募參與研究，整個診療過程必須經(jīng)過患者的知情同意，并且在有條件的情況下可考慮給予參與研究的患者一些獎勵措施?；颊哒心嫉耐緩揭话惆ǎ横t(yī)師診療時招募;根據(jù)患者就診記錄，面向目標疾病患者進行招募邀請;在醫(yī)療/療養(yǎng)機構或社區(qū)通過張貼海報或醫(yī)療機構官方社交媒體以廣告宣傳形式招募。

3.2.3 方案設計與數(shù)據(jù)采集要求 研究中應采集的數(shù)據(jù)包括：1）機構或醫(yī)院的相關信息：醫(yī)院名稱、規(guī)模、資質;2）醫(yī)師基本信息：醫(yī)生姓名、年齡、學歷、資格、資歷;3）研究設計的數(shù)據(jù)：疾病、證候診斷標準、納入排除標準;4）患者基本信息：年齡、性別、國籍;5）對患者的診療信息：主訴、現(xiàn)病史、既往史、理化檢測結果、診斷、治療方案;6）療效信息：治療效果評價、醫(yī)生報告結局、患者報告結局、理化檢測、不良反應;7）隨訪信息：包括隨訪方式和隨訪結果。所采集的數(shù)據(jù)被記錄在病例數(shù)據(jù)登記表中，不論是紙質或電子版登記表，都應在設計時規(guī)范錄入格式，并對每項數(shù)據(jù)進行編碼，研究過程中應定期對所采集的數(shù)據(jù)進行質量監(jiān)查，保證數(shù)據(jù)的安全性和質量。

3.2.4 病例注冊登記研究工作機制 病例注冊登記研究的整個工作機制包括：1）以疾病研究小組為核心的試驗方案設計;2）建立專家組，在方案撰寫期間給予指導與咨詢;3）反復修改、完善方案后再開展研究;4）反復論證后確定病例登記表中數(shù)據(jù)元素設計及標準化審核確保數(shù)據(jù)庫設計及標準化;5）在研究實施中定期或在取得一定進度時進行數(shù)據(jù)安全監(jiān)測與現(xiàn)場稽查，保證研究和采集數(shù)據(jù)的質量;6）研究完成后的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析工作也是非常重要的，與RCT不同的是，病例注冊登記研究數(shù)據(jù)處理的工作量更大，故多采用多元分析、亞組分析等方法。

3.2.5 權益保護 1）倫理問題：病例注冊登記研究是一個觀察性研究，要遵從“以人類為對象”的倫理學法規(guī)及規(guī)定。涉及多個中心時，每個參與者及其機構、每例患者都要知情同意。2）隱私保護：通過權限管理、必要的法律保護措施對能夠識別參與者、患者身份的信息加以保護，不得泄露給任何沒有權限的個人。3）過程透明化：通過公開發(fā)表登記研究方案、過程、主要內容等，接受參與者與社會的監(jiān)督。4）數(shù)據(jù)所有權約定：研究數(shù)據(jù)的所有權、相關出版權將在登記研究開始的合同協(xié)議中明確規(guī)定。

3.2.6 病例注冊登記研究優(yōu)勢分析 注冊登記研究的優(yōu)勢主要有3方面。1）研究開放靈活：研究范圍及目標更靈活，可隨研究進度額外調整方案;研究

手段更靈活，如一項注冊登記研究可以為多個研究目的收集數(shù)據(jù)，且涉及多種數(shù)據(jù)收集的方式。2）為RCT研究提供臨床證據(jù)：許多病例注冊登記研究是高質量的隊列研究。相對于RCT來說，病例注冊登記研究可為驗證性的RCT提供臨床證據(jù)，作為證據(jù)鏈上的重要環(huán)節(jié)。3）寬泛的納入排除標準：多數(shù)采用觀察性研究設計，將臨床實踐中的病例納入注冊登記研究，以更全面的方式收集用于評估患者轉歸的信息。

4 病例注冊登記研究的實踐

4.1 國內外病例注冊登記研究現(xiàn)狀

國內外正式開展大型病例注冊登記研究已有10余年的時間。目前各個國家包括我國，都先后以臨床基本特征觀察為目的，開展了癌癥、心腦血管疾病及罕見病的大型注冊登記研究。經(jīng)過10余年的研究積累，相關成果和經(jīng)驗教訓的報告為后續(xù)研究提供了重要的參考價值。如全球亨特綜合征注冊登記研究的10年總結認為，數(shù)據(jù)采集、錄入和分析帶來的挑戰(zhàn)是最大的，全球數(shù)據(jù)的標準化不足和隨訪頻率的差異性導致了數(shù)據(jù)分析的困難大大增加，并且療效評價工具的更新也意味著數(shù)據(jù)庫必須開拓動態(tài)更新功能，但這可能會影響整體數(shù)據(jù)的完整性[26]。研究者對既往20年腫瘤靶向藥物上市后監(jiān)測的注冊登記研究進行分析，認為注冊數(shù)據(jù)是由臨床醫(yī)生記錄的，因此在分析時應當考慮到其登記的局限性，臨床醫(yī)生對于病癥診斷或者某些評估標準認識的偏差，可能會導致最終結果的偏倚;同時他們也提出注冊登記的數(shù)據(jù)有易缺失的問題，由于隨訪時間長，患者依從性普遍不高，很難在所有訪視點獲取數(shù)據(jù)，甚至失訪，不能獲取重點事件的數(shù)據(jù);因此研究團隊的重要性也在于此，積極與臨床機構溝通，數(shù)據(jù)質量的定期監(jiān)測以及督促、有針對性的提醒、對有失訪風險患者的維護是研究團隊的重要工作[27-28]。

我國病例注冊登記研究尚處于起步階段，數(shù)量遠遠落后于歐美國家，特別是大型的，以我國為主導的全球性病例注冊登記研究仍較少。國內注冊登記研究的目標主要是觀察疾病的流行病學特點，例如發(fā)病率、發(fā)病的環(huán)境或社會因素等;另有一些藥品、醫(yī)療器械的上市后再評價。目前資金支持以醫(yī)院和高校為主，而政府和專業(yè)的學術機構較少[29]。目前國內大型的注冊登記研究主要有中國肺動脈高壓注冊登記研究[30]，國家卒中中心開展的腦血管病注冊登記研究（中國腦血管病登記平臺pro.chinasdc.cn），中國心力衰竭注冊登記研究[31]，中國急性心肌梗死注冊登記研究[32]，中國冠心病醫(yī)療質量改善研究[33]，2016年開始的重大慢病國家注冊登記研究（心血管疾病、卒中、糖尿病、慢性腎病為主），中國腫瘤注冊登記研究[21]，全國血液透析患者病例登記[34]，全國出生缺陷登記和全國傳染病登記等。由此可見，病例注冊登記研究是長期、穩(wěn)定、持續(xù)獲益的，且可多角度、多維度、多階段分析數(shù)據(jù)以解決臨床問題，更新臨床決策的一種真實世界研究方法。

由于中醫(yī)理論系統(tǒng)的特殊性和復雜性，使得病例注冊登記研究更適合在中醫(yī)領域進行。雖然我國的真實世界研究在中醫(yī)藥領域應用得更早、更廣泛，但注冊登記研究的數(shù)量和規(guī)模并不大。目前有10余個中藥注射劑如丹紅注射液[35]、痰熱清注射液[36]等中藥注射液上市后安全性評價的注冊登記研究。

4.2 針灸病例注冊登記研究

在針灸研究領域，本團隊組織發(fā)起的國際針灸病例注冊登記研究于2013年開展，現(xiàn)將以此為病例注冊登記案例進行具體介紹。

4.2.1 國際針灸病例注冊登記平臺應用 2013年針灸病例注冊登記研究聯(lián)合體結構建立，最早立項的是卵巢早衰、慢性腰痛和浮針療法的病例注冊登記研究。2017年本團隊在此基礎上承擔國家“十三五”重點研發(fā)計劃課題“針灸國際病例登記注冊平臺關鍵技術研究”，在中國針灸學會、世界針灸學會聯(lián)合會支持下啟動了“國際針灸病例注冊登記平臺項目（www.amreg.org）”。2017年2月11日，中國針灸學會針灸病例注冊登記研究聯(lián)盟正式成立，標志著首項國際性大型針灸真實世界研究正式啟動，聯(lián)盟下設專家指導委員會和針灸病例注冊登記中心，后者由中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所臨床評價中心負責具體執(zhí)行工作。建立國際針灸病例注冊登記研究平臺，開展有針灸特色的病例注冊登記研究，將成為針灸臨床研究證據(jù)收集的重要來源之一。本平臺目前已有13個項目在運營，共包括病例3 400余例。

4.2.2 針灸病例注冊登記研究管理模式 針灸病例注冊登記研究在立項階段最重要的是明確該項目的臨床意義，優(yōu)先對針灸優(yōu)勢病種或潛在優(yōu)勢病種以及針灸特色技術的臨床研究開展注冊登記研究，以達到補充針灸RCT臨床證據(jù)的作用，擴大針灸臨床療效評價研究范圍，完善針灸臨床研究模式，增加針灸臨床證據(jù)的產(chǎn)出。

在過程實施階段，研究者需要充分考慮針灸的國際國內臨床現(xiàn)狀，篩選研究機構，通過多個途徑招募針灸醫(yī)師參與，再通過醫(yī)師招募患者。除了達到科研目的，參與針灸病例注冊登記研究還可以提高醫(yī)師的臨床研究技能、規(guī)范針灸臨床操作、提高臨床科研興趣，增加患者與醫(yī)師互動，便于宣傳及介紹針灸療法，推廣針灸文化。

在數(shù)據(jù)采集方面，本研究是基于真實世界進行的臨床研究，應確定注冊登記的主要數(shù)據(jù)來源及次要數(shù)據(jù)來源。在標準化數(shù)據(jù)平臺采集主要數(shù)據(jù)，并外部鏈接電子病歷系統(tǒng)或其他機構的醫(yī)學數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲取次要數(shù)據(jù)。采取技術措施確保數(shù)據(jù)鏈接的可行性，對次要數(shù)據(jù)的質量進行嚴格控制，減少數(shù)據(jù)鏈接風險，確保數(shù)據(jù)的正確性，保護患者的隱私權[37]。

在過程管理和質量控制方面，應在項目設計時就建立過程管理流程和質量控制要求，根據(jù)針灸學的特點，制定相應的質量保證方案。在研究開始之前，應該對可能影響到注冊登記數(shù)據(jù)質量的誤差進行分析，例如：針灸操作人員是否遵守本方案，患者依從性如何，原始資料的收集和操作人員的記錄是否有技術錯誤，不良事件記錄的要求和判定，并對數(shù)據(jù)庫進行定期監(jiān)測，以便能夠及時發(fā)現(xiàn)問題[38]。

在統(tǒng)計分析工作中，應充分考慮真實世界數(shù)據(jù)的特點，完善統(tǒng)計分析計劃，充分控制偏倚。常用的統(tǒng)計分析技術包括：利用多重插補的方法填補缺失值;采用回歸分析進行敏感性分析。利用傾向性評分與多元回歸分析控制混雜因素，篩選協(xié)變量，保證內部一致性等[39]。

應尤為重視倫理及隱私保護，每個針灸病例注冊登記研究都需要通過獨立倫理委員會審查同意后才啟動。多中心研究應在每個參與機構都獲得倫理審批，并對每例被登記患者進行告知、講解并簽署知情同意書。本平臺在設計時充分考慮了衛(wèi)生信息保密的需要，采用技術手段及權限設置對患者隱私信息進行主動性保護，比如去除可識別性的患者信息[38]。

本研究還通過專家指導委員會和有需要時設立的注冊登記研究數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會實施內部督導和外部監(jiān)查，確保研究的質量和安全性。

4.2.3 目前取得成果

本團隊開展病例注冊登記研究以來，在早期對針灸病例注冊登記的示范項目的建立方法給予了充分的探討，并發(fā)表在國內外重要刊物上[14，40-42]，為后續(xù)開展其他針灸病例注冊登記項目奠定方法學基礎。隨著研究的延續(xù)，在階段性分析中將199例針灸卵巢功能早衰（Premature Ovarian Insufficiency，POI）患者數(shù)據(jù)分為針灸強刺激組和弱刺激組，前者增加有腔竇卵泡計數(shù)（Antral Follicle Count，AFC）的有效性是后者的2.46倍，說明針刺在增加POI患者AFC數(shù)量方面具有優(yōu)勢，每4例POI患者接受至少12次針刺治療可使1人獲益[43]。同樣基于本研究，基于90例POI患者的注冊登記數(shù)據(jù)，構建針灸對POI患者妊娠結局影響的列線圖臨床預測模型，結果發(fā)現(xiàn)患者年齡、受教育程度、既往流產(chǎn)史、基礎促卵泡素水平、基礎AFC、針灸頻次6個變量為影響POI患者針灸后是否妊娠的影響因素[44]。

5 結論與展望

目前，國內外的中醫(yī)藥真實世界病例注冊登記研究均處于初級階段，隨著技術的進步，利用真實世界的數(shù)據(jù)，采取病例注冊登記的方式，以大樣本、重大疾病范圍的患者為對象，進行全國甚至國際多中心的病例注冊登記研究，醫(yī)生根據(jù)自己的經(jīng)驗結合患者的實際情況和愿望進行評估，選擇合適的中醫(yī)藥治療方案，并與西醫(yī)常規(guī)治療方法或臨床傳統(tǒng)的治療方法比較，以具有臨床意義的指標為結局，長期隨訪、定期評價、保證質量，對真實反映中醫(yī)藥臨床療效有重大意義。

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（2022-01-10收稿 本文編輯：吳珊）