劉曉倩 陶赟臻 趙曉秋 柳江紅

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）臨床表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾、經(jīng)皮血氧飽和度（pulse oxygen saluration,SpO2）頻繁降低、上氣道塌陷阻塞等[1]。OSAHS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與咽部結(jié)構(gòu)缺陷、上氣道病理解剖異常、肥胖、神經(jīng)肌肉因素等有關(guān)[2]。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS與心血管疾病發(fā)生有關(guān)，而心血管疾病的主要病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，血管內(nèi)皮損害則會(huì)促進(jìn)OSAHS發(fā)生，提示血管內(nèi)皮功能紊亂可能參與OSAHS發(fā)生過程[3]。骨膜蛋白（Periostin）可激活NF-κB通路，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)；抑制Periostin能減輕與氧化型LDL相關(guān)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損害，提示Periostin與內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)[4]。而內(nèi)皮細(xì)胞功能與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生有關(guān)，間接表明Periostin可能與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)。能量平衡相關(guān)蛋白（Adropin）在肝臟、心臟、臍靜脈、冠狀動(dòng)脈等均存在表達(dá)，它對(duì)維持能量代謝具有重要意義，其異常表達(dá)與心血管疾病發(fā)生有關(guān)[5]。基于此，本研究分析OSAHS患者血清Periostin、Adropin水平與睡眠呼吸參數(shù)、血管內(nèi)皮功能、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness,IMT）的相關(guān)性，以期為OSAHS診療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017年5月至2021年5月張家口市第一醫(yī)院收治的老年OSAHS患者113例，另?yè)裢趤肀驹后w檢的老年健康志愿者66名為對(duì)照組。OSAHS患者納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》[6]中關(guān)于OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡≥60歲者；既往無OSAHS治療史者；對(duì)本研究知情同意并自愿簽署同意書者。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：同期體檢的老年健康志愿者；愿意配合完成相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查者；無打鼾習(xí)慣者，呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index,AHI）＜5次/h；對(duì)本研究知情同意并自愿簽署同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎等臟器中重度不全者；惡性腫瘤者；長(zhǎng)期使用安眠藥、糖皮質(zhì)激素等藥物者；近3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)、創(chuàng)傷史者；就診時(shí)伴急性/慢性感染者。OSAHS嚴(yán)重度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：（1）輕度：AHI 5～15 次/h，最低 SpO285%～90%；（2）中度：AHI 16～30 次/h，最低 SpO280%～84%；（3）重度：AHI＞30次/h，最低 SpO2＜80%。OSAHS患者中輕度 34例（輕度組）、中度49例（中度組）、重度 30例（重度組）。4組研究對(duì)象性別、年齡、吸煙史、飲酒史、OSAHS家庭史、Epworth嗜睡量表評(píng)分[7]、OSAHS合并癥比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 4組研究對(duì)象一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 血清Periostin、Adropin及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)一氧化氮（nitric oxide,NO）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1,ET-1）水平檢測(cè) OSAHS患者在就診當(dāng)日采血，對(duì)照組健康志愿者在體檢當(dāng)日采血。采集空腹肘靜脈血3 ml，離心10 min，3 000 r/min，分離血清，存至-80℃環(huán)境下備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Periostin、Adropin、NO水平，試劑盒購(gòu)自上海繼錦化學(xué)科技有限公司（批號(hào)：S56109559）。利用放射免疫分析法檢測(cè)ET-1水平，試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所（批號(hào)：S20083014）。上述均為常規(guī)檢測(cè)方法，嚴(yán)格根據(jù)試劑盒說明書完成各項(xiàng)操作。

1.2.2 OSAHS患者睡眠呼吸參數(shù)檢測(cè) 在檢測(cè)當(dāng)日，患者禁煙酒、濃茶、咖啡等，采用多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，S-2000PSG型）?；颊咴诰驮\當(dāng)日晚8:00～8:30進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室。監(jiān)測(cè)儀共21個(gè)電極，從上至下放置，分別接腦電、眼電、下頜肌電、心電、口鼻流速、測(cè)鼾聲以及接胸帶、腹帶、SpO2，確保皮膚與各電極之間接觸良好。待所有電極接入完畢后進(jìn)行校正，然后患者在放松狀態(tài)下入睡，監(jiān)測(cè)當(dāng)日晚9:00至次日早6:00參數(shù)，監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括夜間最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間（the longest apnea time，LAT）、AHI、夜間最低SpO2（lowest SpO2，LSpO2）、夜間平均SpO2（mocturnal mean SpO2，MSpO2）、夜間 SpO2低于 90%時(shí)間占總睡眠時(shí)間百分比（percentage of time when oxygen saturation lower than 90%，SLT90%）、覺醒指數(shù)。

1.2.3 OSAHS患者IMT檢測(cè) 采用彩色超聲儀（徐州市大為電子設(shè)備有限公司，DW-PF520型）測(cè)定患者頸動(dòng)脈IMT。選擇右側(cè)頸動(dòng)脈，在患者平穩(wěn)呼吸15 min后取去枕仰臥位，頭部偏于左側(cè)，于右頸總動(dòng)脈近心端距分叉10 mm部位測(cè)定IMT，取3次均值作為最終結(jié)果。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組研究對(duì)象血清Periostin、Adropin水平比較輕度組、中度組、重度組、對(duì)照組血清Periostin、Adropin水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且重度組患者血清Periostin水平＞中度組＞輕度組＞對(duì)照組（均P＜0.05），重度組患者血清Adropin水平＜中度組＜輕度組＜對(duì)照組（均P＜0.05），見表2。

表2 4組研究對(duì)象血清Periostin、Adropin水平比較

2.2 不同嚴(yán)重程度OSAHS患者睡眠呼吸參數(shù)比較輕度組、中度組、重度組患者 LAT、AHI、SLT90%、LSpO2、MSpO2、覺醒指數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且重度組患者 LAT、AHI、SLT90%、覺醒指數(shù)＞中度組＞輕度組（均 P＜0.05），重度組患者LSpO2、MSpO2＜中度組＜輕度組（均P＜0.05），見表3。

表3 不同嚴(yán)重程度OSAHS患者睡眠呼吸參數(shù)比較

2.3 不同嚴(yán)重程度OSAHS患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、頸動(dòng)脈IMT比較 輕度組、中度組、重度組患者血清NO、ET-1水平及頸動(dòng)脈IMT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且重度組患者血清ET-1水平、頸動(dòng)脈IMT＞中度組＞輕度組（均P＜0.05），重度組患者血清NO水平＜中度組＜輕度組（均P＜0.05），見表4。

表4 不同嚴(yán)重程度OSAHS患者的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與頸動(dòng)脈IMT比較

2.4 OSAHS患者血清Periostin、Adropin水平與睡眠呼吸參數(shù)、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、頸動(dòng)脈IMT的相關(guān)性分析 OSAHS患者血清 Periostin水平與 LAT、AHI、SLT90%、覺醒指數(shù)、ET-1水平、頸動(dòng)脈IMT均呈正相關(guān)（均 P＜0.05），與 LSpO2、MSpO2、NO 水平均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）。OSAHS患者血清 Adropin水平與LAT、AHI、SLT90%、覺醒指數(shù)、ET-1 水平、頸動(dòng)脈 IMT均呈負(fù)相關(guān)（均 P＜0.05），與 LSpO2、MSpO2、NO 水平均呈正相關(guān)（均P＜0.05），見表5。

表5 OSAHS患者血清Periostin、Adropin水平與睡眠呼吸參數(shù)、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、頸動(dòng)脈IMT的相關(guān)性分析

3 討論

OSAHS是指人在睡眠狀態(tài)下因上氣道塌陷阻塞所致的通氣不足、呼吸暫?，F(xiàn)象，可引起睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、SpO2下降、打鼾等癥狀[8]?；颊呱蠚獾雷枞麣饬魇芟?，可因打鼾癥狀致頸動(dòng)脈受到震動(dòng)并誘發(fā)炎癥，促使頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度增加。通過觀察頸動(dòng)脈IMT，可能對(duì)評(píng)估OSAHS病情有益[9]。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，患者因存在間歇性缺氧，可誘發(fā)血管內(nèi)皮功能損害，致血管受損，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。任佩欣等[11]研究指出Periostin具有高度保守性，在心肌纖維化、血管損傷發(fā)生與進(jìn)展中具有重要作用。馮利娟等[12]則認(rèn)為Adropin對(duì)機(jī)體代謝、血管內(nèi)皮功能均有調(diào)節(jié)作用，它在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)存在表達(dá)，對(duì)NO生成有促進(jìn)作用，能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。分析Periostin、Adropin與OSAHS的關(guān)系可能對(duì)OSAHS診療有益。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，不同病情程度OSAHS患者的血清Periostin水平升高，而Adropin下降，隨著病情加重，Periostin升高以及Adropin下降越明顯。OSAHS患者機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)，睡眠時(shí)易缺氧，會(huì)加重炎癥與氧化應(yīng)激，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展[13]。而Periostin蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生具有密切關(guān)聯(lián)，它在不穩(wěn)定斑塊及受損血管內(nèi)膜中可見表達(dá)，可能通過調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)因子介導(dǎo)粥樣硬化斑塊形成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損害[14]。Periostin可能通過參與OSAHS患者的動(dòng)脈粥樣硬化影響病情。Adropin是急性心肌受損的標(biāo)志物，在心血管系統(tǒng)內(nèi)可見表達(dá)，能調(diào)節(jié)胰島素抵抗以及脂質(zhì)代謝，控制動(dòng)脈硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且還可激活RISK信號(hào)通路，緩解心肌損傷[15]。OSAHS患者血清Adropin水平下降可能與其血管內(nèi)皮受損程度有關(guān)，OSAHS病情越嚴(yán)重，血管內(nèi)皮損害也相應(yīng)加重，而Adropin作為血管內(nèi)皮的保護(hù)指標(biāo)，其表達(dá)相應(yīng)下降。

睡眠呼吸結(jié)構(gòu)紊亂是OSAHS的常見表現(xiàn)，主要因上氣道塌陷阻塞引起[16]。本結(jié)果顯示隨著OSAHS病情加重，患者的 LAT、AHI、SLT90%升高，LSpO2、MSpO2降低。OSAHS 患者可通過 LSpO2、MSpO2以及 LAT、AHI、SLT90%判斷缺氧程度，上述指標(biāo)異常越明顯表明缺氧越重。鄭洪飛等[17]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者在未接受治療情況下AHI增高，且病情越重AHI越高，進(jìn)一步證實(shí)OSAHS患者伴有睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS越嚴(yán)重則ET-1水平、頸動(dòng)脈IMT越高，NO水平越低，提示患者伴有血管內(nèi)皮功能紊亂。ET-1是內(nèi)源性縮血管物質(zhì)，血管內(nèi)皮一旦受到缺氧、缺血等損害，則致ET-1、NO釋放處于失調(diào)狀態(tài)，兩者失衡可破壞機(jī)體對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)機(jī)制，損傷血管內(nèi)皮功能[18]。頸動(dòng)脈IMT是血管內(nèi)皮功能受損的重要指標(biāo)，在頸動(dòng)脈出現(xiàn)炎癥時(shí)可見增高[19]。本研究提示OSAHS患者頸動(dòng)脈IMT增加，表明其存在明顯的血管內(nèi)皮功能損害。本研究亦發(fā)現(xiàn)OSAHS患者血清Periostin、Adropin水平與睡眠呼吸參數(shù)、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)有相關(guān)性。Periostin可能通過誘導(dǎo)新生血管生成，破壞血管內(nèi)皮完整性，損害血管內(nèi)皮功能[20]。而Adropin則對(duì)血管內(nèi)皮功能有保護(hù)作用，其水平增高能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，反之水平降低則會(huì)破壞機(jī)體對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，導(dǎo)致病變加重[21]。Periostin可致血管內(nèi)皮功能受損，而Adropin則對(duì)其有保護(hù)作用，兩者可能通過影響血管內(nèi)皮功能狀態(tài)，增加或降低硬化斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)，影響OSAHS患者病情。

綜上所述，老年OSAHS患者血清Periostin水平升高且Adropin水平下降，兩者水平變化受OSAHS嚴(yán)重程度的影響，與睡眠呼吸參數(shù)、血管內(nèi)皮功能紊亂、頸動(dòng)脈IMT密切相關(guān)。本研究局限性為老年患者多伴有基礎(chǔ)疾病，可能對(duì)研究數(shù)據(jù)有一定影響，未來還需更加嚴(yán)格把控納入病例，更深入分析Periostin、Adropin對(duì)OSAHS病情的影響。