姚鑫怡 曹莞婷 范一宏 徐毅

抗TNF-α生物制劑是目前中國使用最廣泛的治療炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）的生物制劑，主要包括英夫利西單抗（infliximab，IFX）、阿達木單抗（adalimumab，ADL）、戈利木單抗、賽妥珠單抗，其中臨床應(yīng)用以IFX和ADL為主。現(xiàn)在臨床醫(yī)生對抗TNF-α生物制劑治療策略的制定越來越嚴格，從最初的誘導(dǎo)緩解到維持緩解，到現(xiàn)今的黏膜愈合、透壁愈合，致力于將抗TNF-α生物制劑的作用發(fā)揮到極致。早期檢查抗TNF-α生物制劑治療應(yīng)答的效果，評估治療失敗的風(fēng)險，及時更新治療策略，有助于IBD患者疾病控制甚至達到深度緩解的目的。然而抗TNF-α生物制劑治療監(jiān)測依賴于各種內(nèi)窺鏡和影像學(xué)檢查，患者依從性較差。雖然尋求替代內(nèi)鏡檢查的生物學(xué)標(biāo)志物是當(dāng)今研究的熱點，但事實上內(nèi)鏡檢查依然是IBD治療策略中必有的環(huán)節(jié)，因此筆者認為生物學(xué)標(biāo)志物更適合作為IBD患者抗TNF-α生物制劑治療應(yīng)答效果的預(yù)測指標(biāo)。在抗TNF-α生物制劑治療中，藥物失應(yīng)答、疾病緩解后復(fù)發(fā)是困擾醫(yī)生的重要難題。雖然血清藥物谷濃度（serum trough concentration，STC）和抗抗體（anti-drug antibodies，ADA）是指導(dǎo)生物制劑治療的關(guān)鍵指標(biāo)，但有研究表明單從這兩項指標(biāo)不能精準(zhǔn)預(yù)測IBD患者1年后疾病進展和藥物應(yīng)答效果[1]。本文就炎癥性標(biāo)志物預(yù)測IBD患者對抗TNF-α生物制劑治療應(yīng)答效果的研究進展作一綜述，以期為廣大臨床醫(yī)生提供參考。

1 常規(guī)治療應(yīng)答監(jiān)測

1.1 CRP CRP是臨床上最常用的炎癥性標(biāo)志物，為機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細胞合成的急性時相蛋白?；€血清CRP＞50 mg/L的IBD患者在IFX誘導(dǎo)階段第6周時英夫利西單抗血清藥物谷濃度（infliximab trough level，ITL）更低，ADA 更易呈陽性（＞4 ng/ml）[2]，CRP 水平升高是 ITL持續(xù)降低、ADA水平持續(xù)升高[3]所致的IFX治療無應(yīng)答的獨立風(fēng)險因素[4]。基線CRP≥30 mg/L、Hb≥115 g/L是中重度潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者在接受IFX治療第8周時是否達到臨床緩解的預(yù)測指標(biāo)[5]。克羅恩?。–rohn′s disease，CD）患者接受 IFX 誘導(dǎo)治療期間第14周時的 ΔCRP≥60%聯(lián)合 ITL≥3.5 μg/ml是IFX 5 mg/kg維持治療應(yīng)答的最佳預(yù)測指標(biāo)[6]。針對在IFX誘導(dǎo)治療期間第14周達到臨床緩解的IBD患者，臨床研究表明第22周時ITL≤5.5 μg/ml、CRP＞5 mg/L、連續(xù)兩次ADA＞20 ng/ml是與IBD患者對IFX治療繼發(fā)性失應(yīng)答相關(guān)的3個獨立危險因素[7]?；€ CRP 水平≤5 mg/L 和白蛋白（albumin，ALB）水平≥35 g/L是預(yù)測難治性UC完成IFX誘導(dǎo)治療后實現(xiàn)無結(jié)腸切除生存的獨立影響因素[8]。研究表明ITL＜3 μg/ml與IBD患者發(fā)生IFX治療失應(yīng)答的風(fēng)險增加有關(guān)，且CRP≥12 mg/L對鑒定ITL＜3 μg/ml具有90.0%的特異性[9]，CRP＜5 mg/L是兒童IBD患者接受IFX治療期間達到生物學(xué)緩解的標(biāo)志[10]。

1.2 糞便炎癥性標(biāo)志物 糞便鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin，F(xiàn)CP）表達具有組織特異性，可反映腸道中性粒細胞活動的情況，是篩查、診斷和監(jiān)測腸道炎癥的非侵入性的最佳生物學(xué)標(biāo)志物。CD患者接受IFX誘導(dǎo)治療前和治療后第14周FCP含量均可以預(yù)測IBD患者對IFX治療的原發(fā)性失應(yīng)答[11]。針對IFX維持治療期間達到臨床緩解的CD患者的研究則證實ITL＜2 μg/ml聯(lián)合FCP＞250 μg/g是預(yù)測IBD患者對IFX治療繼發(fā)性失應(yīng)答的最佳指標(biāo)[12]。研究表明FCP亞基基因S-100A8、S-100A9編碼的轉(zhuǎn)錄物在治療無應(yīng)答患者中呈高表達，抗TNF-α生物制劑誘導(dǎo)治療后FCP水平較治療前下降＜70.0%時預(yù)測CD患者維持治療6個月后出現(xiàn)繼發(fā)性治療無應(yīng)答的靈敏度和特異度分別為99.0%和 96.0%[13]；FCP≥294.5 μg/g 時預(yù)測 ITL＜3 μg/ml的靈敏度為80.0%，特異度為71.0%[14]。Kolho等[15]研究表明接受IFX治療的IBD患兒長期預(yù)后與誘導(dǎo)治療期間第2周至第6周的低FCP含量和臨床緩解有關(guān)。意大利一項臨床研究則認為IFX誘導(dǎo)治療后的FCP含量聯(lián)合兒童CD活動指數(shù)評分可以預(yù)測1年后CD兒童患者對IFX的臨床應(yīng)答和內(nèi)鏡應(yīng)答效果[16]。除FCP外，糞便乳鐵蛋白（fecal lactoferrin，F(xiàn)LA）也可作為糞便炎癥性標(biāo)志物，其是來源于中性粒細胞的非特異性炎癥反應(yīng)蛋白。Colman等[17]研究表明接受IFX第4次注射治療時若FLA＜8.06 μg/g則可預(yù)測第14周FCP＜250 μg/g。針對UC患者的研究表明IFX誘導(dǎo)治療期間第2周時糞便丙酮酸激酶＜50 μg/ml是預(yù)測第14周治療應(yīng)答的最佳糞便炎癥性標(biāo)志物，準(zhǔn)確率達84.0%；第14周時FLA＜3 μg/g則是預(yù)測第30周治療應(yīng)答的最佳糞便炎癥性標(biāo)志物，準(zhǔn)確率達93.0%[18]。

1.3 維生素D 維生素D可以通過多種途徑調(diào)控炎癥因子表達從而干預(yù)炎癥性疾病進展。Winter等[19]研究表明在IFX治療前，維生素D正常水平的IBD患者治療3個月后疾病緩解的概率是維生素D低水平的IBD患者的2.64倍。Mechie等[20]研究表明血清維生素D水平與IBD患者的ITL水平呈正相關(guān)，而ITL≥3.1 μg/ml與IBD患者生物學(xué)緩解相關(guān)。維生素D在肝臟中可通過羥基化作用轉(zhuǎn)化成25-羥基維生素D（25-OH-VD），血清25-OH-VD缺乏與IBD患者住院率增加、疾病加重、類固醇使用、治療升級密切相關(guān)，而單純補充維生素D并不能使IBD患者血清25-OH-VD達到正常水平[21]。25-OH-VD≤4 ng/ml是抗TNF-α生物制劑治療失敗及發(fā)生治療相關(guān)不良事件的危險因素[22]。IBD患者接受IFX治療前25-OH-VD＜30 ng/ml則是IFX治療失應(yīng)答及早期治療中斷的危險因素[23]。

1.4 外周血細胞 嗜中性粒細胞與淋巴細胞之比（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）[24-28]、淋巴細胞與單核細胞之比（lymphocyte-monocyte ratio，LMR）[26，29]、中性粒細胞與血小板之比（neutrophil-platelet ratio，NPR）[30]、血小板與淋巴細胞之比（platelet-lymphocyte ratio，PLR）[31]是評估亞臨床炎癥及鑒別UC疾病活動和緩解的標(biāo)志物，尤其是NLR。NLR是反映亞臨床炎癥病變的簡易標(biāo)志物，常用于評估癌癥和冠心病患者的疾病預(yù)后，UC疾病活動期NLR數(shù)值明顯升高，鑒別UC疾病活動和緩解的最佳截斷值為1.91～2.47[24-28]。研究表明UC患者經(jīng)過抗TNF-α生物制劑治療54周后，達到黏膜愈合的患者NLR、PLR均可顯著低于未達到黏膜愈合的患者[32]。對IFX治療無應(yīng)答的UC患者基線NLR可顯著高于持續(xù)應(yīng)答患者，基線NLR≥4.49時預(yù)測治療無應(yīng)答的靈敏度和特異度分別為78.6%和78.3%[33]。與對IFX治療持續(xù)應(yīng)答的緩解期IBD患者相比，治療無應(yīng)答的患者在14周時NLR顯著增加，IFX治療52周內(nèi)的NLR≥2.75時預(yù)測患者52周內(nèi)發(fā)生失應(yīng)答的靈敏度為93.3%、特異度為84.6%[34]。且多因素分析研究表明NLR是治療無應(yīng)答的獨立危險因素[33-34]。

2 挽救治療應(yīng)答監(jiān)測

臨床醫(yī)生應(yīng)用IFX挽救治療急性重癥潰瘍性結(jié)腸炎（acute severe ulcerative colitis，ASUC）需要把握兩個要點：（1）評估患者對類固醇挽救治療ASUC的應(yīng)答效果，及時升階梯采用IFX挽救療法；（2）評估患者對IFX挽救治療ASUC的應(yīng)答效果，及時更換治療策略。低Hb、低ALB、高CRP、高FCP等炎癥性標(biāo)志物已被證實是藥物挽救治療ASUC失敗的獨立危險因素[35-40]。類固醇作為ASUC挽救治療的首選藥物之一，如何盡早識別患者對類固醇治療無應(yīng)答并升級IFX治療一直是臨床上的一個難點。ASUC患者接受類固醇挽救治療前潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下嚴重程度指數(shù)（ulcerative colitis endoscopic index of severity，UCEIS） 評分＞6 分且治療第3天FCP＞1 000 μg/g是類固醇治療失敗的獨立危險因素[38]。Xie等[40]研究進一步證實基線高FCP含量和高UCEIS評分是ASUC患者類固醇治療無應(yīng)答的獨立危險因素，ROC曲線分析基線UCEIS評分和FCP預(yù)測類固醇治療無應(yīng)答的AUC分別為0.85和0.76，基線FCP含量與UCEIS評分相關(guān)，因此基線FCP含量可以用作UCEIS評分的替代方案。Gibson等[36]研究表明ASUC患者在類固醇治療第3天時CRP和ALB的比值＞0.85結(jié)合大便頻率＞3次/d可提示發(fā)生類固醇治療無應(yīng)答的風(fēng)險提高2.90倍。有研究發(fā)現(xiàn)ASUC患者在接受類固醇挽救治療期間，持續(xù)CRP≥50 mg/L、ALB≤30 g/L、高UCEIS評分（＞3分）可準(zhǔn)確預(yù)測患者對類固醇治療無應(yīng)答，其中陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為78.1%和87.1%[37]。對接受類固醇挽救治療的ASUC患者即時評估基線期疾病狀態(tài)、持續(xù)監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)有利于醫(yī)生對治療應(yīng)答效果進行充分判斷，可及時升級IFX治療策略，避免長期徒勞的類固醇治療產(chǎn)生的不利影響。IFX挽救療法對ASUC有效，尤其是皮質(zhì)類固醇難治性ASUC，但仍存在挽救失敗的概率。Syal等[39]研究表明ALB≤25 g/L聯(lián)合中性桿狀核粒細胞計數(shù)≥13%對于預(yù)測ASUC患者接受IFX挽救治療后90天內(nèi)接受結(jié)腸切除術(shù)的效能較好，其中陽性預(yù)測值為100.0%。Beswick等[35]研究表明監(jiān)測ASUC患者接受IFX挽救治療后1周內(nèi)的糞便IFX濃度、FCP含量及Mayo評分可以準(zhǔn)確預(yù)測患者在治療12周內(nèi)是否達到短期臨床緩解和接受結(jié)腸切除術(shù)。目前臨床對接受IFX挽救治療的ASUC患者進行治療應(yīng)答監(jiān)測的意義在于及時推斷該患者臨床緩解、疾病復(fù)發(fā)、結(jié)腸切除等長期治療結(jié)局，對預(yù)計有不良結(jié)局的患者盡早行IFX劑量優(yōu)化、治療轉(zhuǎn)換和手術(shù)干預(yù)等，爭取改善此類患者生存質(zhì)量和長期預(yù)后。

3 治療失敗風(fēng)險監(jiān)測

適時評估IBD患者對抗TNF-α治療失敗的風(fēng)險并及時更新治療策略是抗TNF-α治療監(jiān)測的另一要點。治療失敗的根本原因是患者對治療應(yīng)答的程度不足以控制疾病進展，主要表現(xiàn)在3個方面：（1）維持治療期間疾病復(fù)發(fā)，F(xiàn)CP＞160 μg/g對預(yù)測IBD患者接受IFX維持治療期間2個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的靈敏度為91.7%，特異度為82.9%[41]。（2）維持治療期間預(yù)后不佳，治療升級，部分患者治療升級后仍然應(yīng)答不良，F(xiàn)CP＞221 μg/g聯(lián)合 CRP＞2.1 mg/L時可以預(yù)測IBD患者接受IFX治療48周后的不良預(yù)后，包括IFX劑量加強、給藥頻率增加、胃腸道手術(shù)干預(yù)等[42]；CRP＞10 mg/L，WBC＞8×109/L和 Hb＜125 g/L是 IBD 患者接受IFX劑量優(yōu)化至10 mg/kg后仍發(fā)生誘導(dǎo)緩解失敗的獨立危險因素[43]。（3）治療中斷前或隨訪期間疾病控制不佳，致使治療中斷后疾病短期內(nèi)復(fù)發(fā)，IBD患者在抗TNF-α生物制劑中斷治療后出現(xiàn)低Hb、低ALB、高ESR、高CRP、高FCP、高 WBC水平等實驗室指標(biāo)異?？稍黾蛹膊?fù)發(fā)風(fēng)險，相反的是低ITL水平可減少復(fù)發(fā)風(fēng)險[44-45]；大約30%的IBD患者在IFX停藥1年內(nèi)會復(fù)發(fā)，中性粒細胞計數(shù)＞6×109/L、Hb≤145 g/L、CRP≥5 mg/L、FCP＞300 μg/g、ITL≥2 μg/ml是 CD 患者IFX停藥后1年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)相關(guān)因素[46]；WBC＞5.25×109/L、FCP＞50 μg/g則可增加CD患者在抗TNF-α制劑停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險[47]。2019年一項研究結(jié)果表明長期接受IFX維持治療的IBD患者在IFX治療中斷前1年內(nèi)ITL≥2 μg/ml與較高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)而FCP＜25 μg/g則預(yù)示著較低的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險[48]。在CD患者IFX停藥后隨訪期間，血清鈣衛(wèi)蛋白＞5.675 mg/L、FCP＞250 μg/g、CRP＞5 mg/L等指標(biāo)對應(yīng)的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險比分別為3.19、3.56及4.00[49]。

4 小結(jié)

在抗TNF-α生物制劑治療中，炎癥性標(biāo)志物對IBD患者治療應(yīng)答的預(yù)測效能良好，具有較高的臨床應(yīng)用價值。因此炎癥性標(biāo)志物聯(lián)合STC有助于早期探查IBD患者對抗TNF-α生物制劑治療無應(yīng)答甚至治療失敗的風(fēng)險，為治療策略的調(diào)整提供指導(dǎo)。然而當(dāng)前研究的缺陷在于均往往集中于單個指標(biāo)研究、小樣本研究、回顧性研究等，因此未來對炎癥性標(biāo)志物指導(dǎo)抗TNF-α治療策略調(diào)整的研究應(yīng)著眼于結(jié)合炎癥性標(biāo)志物、STC等指標(biāo)的預(yù)測模型構(gòu)建、大樣本研究、前瞻性研究等，以期制定IBD治療應(yīng)答相關(guān)預(yù)測指標(biāo)動態(tài)變化監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)。