胡姣姣 于恩彥 廖崢孌

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種以記憶力減退為早期主要表現(xiàn)并伴有其他認(rèn)知功能損害的獲得性、持續(xù)性、進(jìn)展性智能減退綜合征，可導(dǎo)致日常生活能力逐漸減退甚至完全喪失。AD的病理過程主要與細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）沉積形成的老年斑和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)有關(guān)[1]。Aβ沉積可促使炎癥反應(yīng)發(fā)生，并導(dǎo)致神經(jīng)毒性；而Tau蛋白過度磷酸化可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞萎縮、凋亡。此外，遺傳變異[2-3]、炎癥反應(yīng)[4]、氧化應(yīng)激[5]、腸道菌群失調(diào)[6]等也參與AD的病理過程。在AD患者中，Aβ激活膠質(zhì)細(xì)胞可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性介質(zhì)、炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)而促使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)斑塊形成，最終損害局部神經(jīng)元[7]。目前關(guān)于血清各炎癥因子與AD發(fā)病之間的關(guān)系尚未明確。相關(guān)研究指出，炎癥因子是神經(jīng)退行性病變的危險因素之一[8-9]。另有研究表明，慢性炎癥、伴有嚴(yán)重全身感染的精神錯亂是老年人AD的危險因素[10]。但Koyama等[11]研究表明，炎癥因子水平升高是神經(jīng)退行性病變的危險因素，但對AD沒有特異性。因此，本研究對AD患者血清炎癥因子水平與認(rèn)知功能及日常生活能力的關(guān)系作一探討，以期為AD的臨床診治提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取浙江省人民醫(yī)院2019年1月1日至12月31日收治的30例AD患者為AD組，同期同院接受健康體檢且與AD組患者性別、年齡、民族、利手、生活環(huán)境等各方面相匹配的30名社區(qū)老年人為對照組。兩組患者性別、年齡、受教育程度、老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）評分、Hachinski缺血指數(shù)量表（Hachinski ischemia scale，HIS）評分等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。AD 組入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 55～80 歲；（2）漢族；（3）視力、聽力及身體健康狀況可；（4）符合美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和AD及相關(guān)疾病協(xié)會關(guān)于“很可能的AD癡呆”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；（5）頭顱MRI表現(xiàn)符合AD的診斷；（6）符合簡易智力狀況檢查量表（minimental state examination，MMSE）診斷 AD 的標(biāo)準(zhǔn)；（7）HIS評分≤4分；（8）GDS評分＜5分。對照組入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組時無認(rèn)知功能下降；（2）MMSE評分≥28分且蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）≥27 分；（3）HIS 評分≤4 分；（4）GDS 評分＜5分；（5）頭顱MRI檢查提示無明顯腦萎縮等病理改變。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的各種癡呆；（2）合并抑郁、焦慮、精神分裂癥等其他精神疾??；（3）合并其他器質(zhì)性疾病或精神活性物質(zhì)導(dǎo)致的精神障礙；（4）伴有其他可能引起記憶力減退的器質(zhì)性疾??；（5）最近3個月發(fā)生過感染或有抗生素使用史。本研究經(jīng)浙江省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，所有受試者簽署知情同意書。

表1 AD組與對照組基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 血清炎癥因子水平檢測 采集所有受試者清晨空腹肘正中靜脈血約5 ml，1 h內(nèi)置于離心機(jī)，3 000 r/min離心15 min，提取血清置于試劑管內(nèi)，放于-80℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?。使用ELISA試劑盒檢測血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α、IFN-γ 水平。

1.2.2 認(rèn)知功能評估 采用MMSE、MoCA、AD評定量表-認(rèn)知分量表（Alzheimer's disease assessment scalecognitive，ADAS-cog）評估認(rèn)知功能。（1）MMSE：內(nèi)容包括定向力、記憶力、注意力及計算力、回憶、語言等5個方面。癡呆評價標(biāo)準(zhǔn)：受教育程度為初中及以上≤24分，小學(xué)≤21分，文盲≤17分。（2）MoCA：內(nèi)容包括視覺空間/執(zhí)行、命名、記憶、關(guān)注、語言、抽象、方向等7個方面。癡呆評價標(biāo)準(zhǔn)：受教育程度為初中文化及以上≤24分，小學(xué)≤19分，文盲≤13分。（3）ADAS-cog：內(nèi)容包括記憶、語言、操作能力、注意力等4個認(rèn)知領(lǐng)域?？偡?～70分，評分越高表示認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。1.2.3 日常生活能力評估 采用日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）評估日常生活能力。該量表由14項組成，主要包括基本生活自理能力和工具使用能力。總分14～56分，14分表示完全正常，≥15分表示有不同程度的日常生活能力下降。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。血清炎癥因子水平與各量表評分之間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AD組與對照組血清炎癥因子水平比較 AD組患者血清 IL-2、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α、IFN-γ水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；但兩組血清IL-4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2 AD組與對照組血清炎癥因子水平比較（ng/L）

2.2 AD患者血清炎癥因子水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性 除 AD患者血清 IL-17A水平與 MMSE、MoCA、ADAS-cog評分均呈相關(guān)性（r=0.364、0.375、-0.387，均P＜0.05）；其余炎癥因子水平與 MMSE、MoCA、ADAS-cog評分均無相關(guān)性（均P＞0.05），見圖1和表3。

圖1 AD患者血清IL-17A水平與MMSE、MoCA及ADAS-cog評分相關(guān)性的散點圖

表3 AD患者血清炎癥因子水平與MMSE、MoCA、ADAS-cog評分的相關(guān)性分析

2.3 AD患者血清炎癥因子水平與日常生活能力的相關(guān)性 AD患者各項血清炎癥因子水平與ALD評分均無相關(guān)性（均P＞0.05），見表4。

表4 AD患者血清炎癥因子水平與ADL評分的相關(guān)性分析

3 討論

目前關(guān)于AD的診斷主要基于患者認(rèn)知功能損傷及非認(rèn)知損傷癥狀，以及海馬、額顳葉等腦區(qū)萎縮的影像學(xué)表現(xiàn)[13]。尋找一種能早期識別AD的生物學(xué)標(biāo)志物是目前研究的熱點。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD組患者血清 IL-2、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α、IFN-γ 水平均明顯高于對照組，而血清IL-4水平兩組間未見明顯差異；可能與實驗誤差、基因多樣性等有關(guān)。

在AD患者血清炎癥因子水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析中，發(fā)現(xiàn)僅血清IL-17A因子水平與MMSE、MoCA、ADAS-cog評分均存在相關(guān)性，提示血清IL-17A因子對AD患者認(rèn)知功能有一定的保護(hù)作用。一項AD動物模型實驗結(jié)果表明，IL-17A在AD的誘導(dǎo)和主要癥狀的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。Chen等[15]研究表明，AD患者血清IL-17A、IL-23水平較正常對照者均明顯升高；其中女性AD患者血清IL-23水平較正常對照者明顯升高，而IL-17A水平未見明顯差異。筆者推測不同性別的AD患者血清IL-17A水平可能存在差異，建議今后加入性別作為變量進(jìn)行研究證明。在AD患者血清炎癥因子水平與日常生活能力的相關(guān)性分析中，發(fā)現(xiàn)各項血清炎癥因子水平與ADL評分均無相關(guān)性，與李艷艷[16]研究結(jié)果一致，但不能排除小樣本數(shù)據(jù)可能造成的誤差。

綜上所述，AD患者血清炎癥因子水平升高與AD的發(fā)生、發(fā)展有一定的關(guān)系，其中IL-17A與認(rèn)知功能關(guān)系密切，而各項炎癥因子水平與日常生活能力均無關(guān)。