王婧 孫磊 董棟 李進(jìn)軍 楊璐 胡金華 汪日紅 張秋玲

糖尿病已成為我國的常見慢性病，其流行病學(xué)現(xiàn)狀中有兩個(gè)重要的特點(diǎn)：2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）占主導(dǎo)以及超重或肥胖人群糖尿病患病率顯著增加[1]。超重或肥胖T2DM患者積極減脂治療不僅可減輕胰島素抵抗（insulin resistance，IR），還會(huì)帶來血糖、血脂、心血管等多方面的獲益。有研究表明，部分代餐膳食能有效改善糖脂代謝，減輕體重和減少內(nèi)臟脂肪面積，同時(shí)調(diào)節(jié)體脂占比[2]。采用富含益生菌、益生酶和益生元的微生態(tài)型配方食品可取得調(diào)節(jié)人體胃腸道菌群平衡、改善脂肪分布等額外獲益。胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，目前主要作為T2DM藥物作用的靶點(diǎn)。GLP-1可抑制胃排空，減少腸蠕動(dòng)，故有助于控制攝食，減輕體重[3]。本研究探討二甲雙胍聯(lián)合微生態(tài)型配方食品對(duì)超重或肥胖T2DM患者的臨床療效及血清GLP-1水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2020年1月至2021年1月在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院就診的超重或肥胖T2DM患者120例，其中男 69例，女 51例，年齡 25～75（56.93±10.63）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：觀察組60例，給予二甲雙胍聯(lián)合微生態(tài)型配方食品治療，對(duì)照組60例，僅予二甲雙胍治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1C）7.0%～9.0%，T2DM的診斷參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）超重或肥胖診斷參照2018版《超重或肥胖人群體重管理專家共識(shí)及團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）、存在胃腸道及胰腺疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全（ALT、AST正常上限3倍或eGFR＜90 ml/min）、胃腸手術(shù)史、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、機(jī)體感染未控制等；（2）患有嚴(yán)重的精神或者意識(shí)障礙性疾病，無法配合研究；（3）已發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥或目前存在糖尿病酮癥、酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)等急性并發(fā)癥；（4）孕婦或哺乳期婦女；（5）近1個(gè)月內(nèi)食用過可能引起腸道菌群變化的食物或藥品，如含有益生菌、益生元的酸奶或抗生素等。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)文號(hào)：2019（倫 02）-HS-54]。兩組患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 （1）兩組患者均給予二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：H20023370，0.5 g/片）口服治療，0.5 g/次，3次/d，觀察組在此基礎(chǔ)上每日三餐均采用半代餐方式進(jìn)食，即采用微生態(tài)型配方食品替代主食及肉類，搭配清淡烹飪方式的高纖蔬菜。微生態(tài)型配方食品（商品名：微態(tài)康，5 g/包）由浙江蓓多康健康產(chǎn)業(yè)股份有限公司提供，1包/餐，沖于150 ml＜40℃溫水中服用，行12周干預(yù)治療。（2）醫(yī)院代謝病中心對(duì)患者進(jìn)行綜合生活方式管理：兩組患者均于治療前連續(xù)記錄3 d飲食日記，營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)飲食日記中患者每日熱卡攝入總量及患者性別、年齡、身高、體重等制定個(gè)體化每日熱量攝入方案。觀察組患者在治療期間每周填寫微生態(tài)型配方產(chǎn)品攝入表格，每4周返還空配方容器1次，由營(yíng)養(yǎng)師審查。干預(yù)治療期間，內(nèi)分泌科醫(yī)師利用網(wǎng)絡(luò)、電話等遠(yuǎn)程溝通或隨訪時(shí)面對(duì)面授課進(jìn)行運(yùn)動(dòng)培訓(xùn)，并要求兩組患者每周運(yùn)動(dòng)≥5次，總運(yùn)動(dòng)時(shí)間≥150 min/周。

1.2.2 臨床療效評(píng)價(jià) 根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]：經(jīng) 12周治療后復(fù)測(cè)HbA1C＜7.0%視為血糖達(dá)標(biāo)，血糖達(dá)標(biāo)率=血糖達(dá)標(biāo)例數(shù)/總例數(shù)×100%。12周治療后復(fù)測(cè)體重，體重減輕5%以上視為體重達(dá)標(biāo)，體重達(dá)標(biāo)率=體重達(dá)標(biāo)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.2.3 觀測(cè)指標(biāo) （1）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)量：空腹＞10 h后靜脈采血，測(cè)量FPG、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CRP、TNF-α、IL-6 等指標(biāo)等指標(biāo)；用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMAIR）：HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，用其作為評(píng)價(jià)個(gè)體IR水平的指標(biāo)；計(jì)算β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-β cell function index，HOMA-β）：HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5），用其作為評(píng)價(jià)個(gè)體對(duì)胰島素靈敏度的指標(biāo)。使用上海酶聯(lián)生物科技有限公司ELISA試劑盒檢測(cè)兩組患者血清GLP-1水平，將清晨空腹采集的靜脈血常規(guī)離心處理，留存血清，置于-80℃低溫處保存待用，操作時(shí)嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。（2）體格檢查及體脂指標(biāo)檢測(cè)：采用日本歐姆龍HNH-318超聲波測(cè)量?jī)x測(cè)量患者的身高、體重，計(jì)算BMI。采用韓國 Biospace Inbody 720人體成分分析儀檢測(cè)腰圍、腰臀比、體脂百分比（percentage of body fat，PBF）。采用法國福瑞Echosens touch 502測(cè)定肝臟受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter，CAP）檢測(cè)肝臟脂肪含量。采用日本歐姆龍DUALSCAN HDS-2000內(nèi)臟脂肪檢測(cè)儀測(cè)定內(nèi)臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）及腹部皮下脂肪面積（subcutaneous fat area，SFA）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，血清GLP-1水平的影響因素分析采用多重線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療前兩組患者的HbA1C、體重比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組治療后HbA1C低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者治療后體重比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后HbA1C、體重均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。觀察組血糖、體重達(dá)標(biāo)率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 治療前兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組治療后HDL-C、HOMA-β、GLP-1均高于對(duì)照組，F(xiàn)PG、FINS、TG、LDL-C、CRP、TNF-α、IL-6、HOMAIR均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者治療后TC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后 HDL-C、HOMA-β、GLP-1均較治療前升高，其他指標(biāo)均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.3 兩組患者體格檢查指標(biāo)及體脂指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者的體格檢查指標(biāo)及體脂指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組治療后BMI、腰圍、PBF、CAP、VFA、SFA 均小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者治療后腰臀比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后BMI、腰圍、腰臀比、PBF、CAP、VFA、SFA 均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者體格檢查指標(biāo)及體脂指標(biāo)的比較

2.4 治療后血清GLP-1與實(shí)驗(yàn)室、體格檢查及體脂指標(biāo)的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示：血清GLP-1 與 FPG、FINS、HOMA-IR、腰圍、腰臀比、CAP、VFA均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.01）。血清GLP-1與HOMA-β呈正相關(guān)（P＜0.01）。血清GLP-1與其他臨床指標(biāo)無相關(guān)性（P ＞0.05），見表 5。

表5 治療后血清GLP-1與實(shí)驗(yàn)室、體格檢查及體脂指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析

2.5 血清GLP-1水平的影響因素分析 以治療后血清GLP-1為因變量，其他臨床指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多重線性回歸，結(jié)果顯示：腰臀比、CAP、VFA是GLP-1水平的影響因素（P＜0.01），見表 6。

表6 影響血清GLP-1水平的多重線性回歸分析

3 討論

全球疾病負(fù)擔(dān)研究（the global burden of disease，GBD）結(jié)果表明，2017年全球肥胖患病率與1980年比較增加1倍以上，兒童肥胖比例為5%，成人為12%，調(diào)查結(jié)果與全球T2DM發(fā)展趨勢(shì)類似[6]。臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，T2DM患者多具有肥胖特征，超重或肥胖合并代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）可使T2DM和重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)分別增加2倍和5倍[7]。T2DM患者IR的特點(diǎn)是慢性低度炎癥狀態(tài)，主要與脂肪組織炎癥有關(guān)[8]。肥胖加重了T2DM患者的IR，增加了控制血糖的難度，同時(shí)IR也進(jìn)一步增加患者減重的難度，造成惡性循環(huán)。因此針對(duì)超重或肥胖的T2DM患者，在治療T2DM的同時(shí)減脂、降低炎癥反應(yīng)非常有必要。

天然GLP-1是從腸道L細(xì)胞分泌的一種生理激素[9]。研究表明：天然GLP-1能有效提高機(jī)體進(jìn)食后胰島素分泌及釋放水平，對(duì)調(diào)節(jié)患者對(duì)胰島素敏感性具有重要意義，同時(shí)能有效減慢胃排空，降低患者的食欲和食物攝入量，從而達(dá)到降糖、減重目的[10]。此外，天然GLP-1可增強(qiáng)胰島β細(xì)胞增殖、分化程度，促進(jìn)胰島β細(xì)胞修復(fù)與再生，防止細(xì)胞凋亡[11]。因此，在降血糖同時(shí)又能提高血清GLP-1水平的治療方式對(duì)超重或肥胖T2DM患者有著更深遠(yuǎn)的意義。

僅靠節(jié)食、運(yùn)動(dòng)和手術(shù)等方法來減肥，大多無法避開體重反彈的問題；藥物干預(yù)方面近年來雖然取得了一些進(jìn)展，但臨床上尚無減肥特效藥。因此，高膳食纖維低熱量的代餐食品應(yīng)運(yùn)而生。我國指南建議采用限制能量平衡膳食（calorie restrict diet，CRD），追求脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物的平衡[12]。這種營(yíng)養(yǎng)模式能有效改善患者對(duì)胰島素敏感性，有效降低體重、PBF、VFA及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。故本研究對(duì)觀察組患者采用微生態(tài)型配方食品半代餐方式，微生態(tài)型配方食品中除含有合理配比的人體必需營(yíng)養(yǎng)組分，還有豐富多元的益生菌、益生酶和益生元，可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)。已有基礎(chǔ)研究表明良好的腸道菌群結(jié)構(gòu)可促進(jìn)血清GLP-1的分泌[14]，本研究中二甲雙胍聯(lián)合腸道微生態(tài)型配方食品半代餐方式相較于二甲雙胍單藥治療，能更好地降低BMI、PBF、腰臀比、CAP、VFA，這可能與能量攝入減少和腸道菌群結(jié)構(gòu)的改善有關(guān)[15]。

本研究在進(jìn)行血清GLP-1與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療后患者血清GLP-1水平與FPG、FINS均呈負(fù)相關(guān),這可能是因?yàn)椋簝H當(dāng)空腹血糖水平高于正常水平時(shí)GLP-1才會(huì)發(fā)揮促胰腺β細(xì)胞分泌胰島素作用[16]?；颊呓?jīng)12周治療，其血清GLP-1水平較治療前明顯上升，空腹血糖降至接近或達(dá)到正常水平，F(xiàn)INS在生理調(diào)節(jié)下也隨之處于較低水平，同樣與血清GLP-1呈負(fù)相關(guān)。

本研究對(duì)治療后血清GLP-1與其他臨床指標(biāo)進(jìn)行多重線性回歸分析，結(jié)果提示腰臀比、CAP、VFA是血清GLP-1水平的影響因素，這與既往研究結(jié)果相符[17]。國外已有研究證實(shí)使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療可在降糖、減重的同時(shí)改善脂肪分布[18]，并且其降低VFA的效果優(yōu)于SFA，前者與IR有著較明確的關(guān)系。二甲雙胍聯(lián)合微生態(tài)型配方食品能夠有效減重、降低VFA、提升內(nèi)源性血清GLP-1水平，這或許可進(jìn)一步加強(qiáng)減重效果、優(yōu)化脂肪分布，使機(jī)體代謝進(jìn)入良性循環(huán)。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合微生態(tài)型配方食品治療超重或肥胖T2DM患者效果優(yōu)于單用二甲雙胍，可明顯改善患者的糖、脂代謝，并通過減重、改善脂肪分布、提升血清GLP-1水平、減輕IR保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。