王昊，陳好，劉志強，黃建偉

急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）是由多種因素導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損害，使肝臟的合成、解毒、排泄以及生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生失代償甚至危及生命，ALF的病死率高達70%～80%［1-2］。人工肝治療屬于一種血液凈化技術(shù)，分為非生物型、生物型和混合型3種，目前國內(nèi)外以非生物型人工肝為主要手段應(yīng)用于臨床上，用于維持內(nèi)環(huán)境的平衡并能代替肝臟的部分生物功能［3］，利用物理方法或生物材料來清除患者體內(nèi)內(nèi)毒素、膽紅素、炎性物質(zhì)等，為肝功能的改善、內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定提供治療支持，有效降低病死率［4］。目前ALF患者肝功能評估方法有：Child-Pugh分級法，吲哚氰綠（indocyaninegreen，ICG）排泄試驗，肝臟體積測量，終末期肝病模型（model of end stageliver disease，MELD）評分系統(tǒng)［5-6］。各項評估方法有優(yōu)越性，但因受非肝臟疾病因素的影響，很難從客觀上準(zhǔn)確評價急性肝衰竭患者肝功能。區(qū)域性肝臟功能評估能夠從節(jié)段水平上評價肝臟功能，結(jié)合傳統(tǒng)血液檢查項目，組合成新的無創(chuàng)肝功能評價標(biāo)準(zhǔn)，對人工肝治療前后肝功能評估、治療效果觀察具有重要意義。隨著MR掃描技術(shù)的發(fā)展，釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）定量評估肝功能開始成為新的區(qū)域性肝臟功能評估方法［7］，受到研究者普遍關(guān)注。

1 對象和方法

1.1 對象

回顧性分析廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院2018年3月至2021年6月行Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描的急性肝衰竭患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：收治的患者診斷、分類及分期均符合《2018年版肝衰竭診治指南》［8］的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的原發(fā)性心、腦、腎等重要臟器疾病或血液系統(tǒng)疾病患者；②妊娠期急性脂肪肝導(dǎo)致的肝衰竭；本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均已簽署深靜脈置管術(shù)及血液凈化知情同意書。共納入18例符合的標(biāo)準(zhǔn)的患者（男14例，女4例），年齡（58±12）歲。

1.2 方法

1.2.1 肝功能檢測 入選患者分別于人工肝治療前，治療后1 d，3 d，7 d完善血常規(guī)、肝功生化、凝血功能等相關(guān)化驗指標(biāo)的檢查。

1.2.2 肝臟Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描 所有患者經(jīng)同意采用Gd-EOB-DTPA作為對比劑進行肝臟增強MRI掃描（1.5核磁共振成像儀，Magnetom Avanto；Siemens Healthcare Sector，Eriangen，德國），所有患者掃描參數(shù)相同，分別于人工肝治療前及治療后7 d進行MRI掃描。注射劑量為0.15 ml/kg，人工靜脈推注，流速為2 ml/s。注射對比劑后用30 ml生理鹽水進行沖洗，沖洗流速為2 ml/s。具體掃描參數(shù)如下：采用8通道相控陣體部線圈。掃描視野為380×380 mm，反轉(zhuǎn)角度12°，獲得時間16s。增強前的掃描序列包括T1WI同反相位（矩陣320×250，重復(fù)時間225.0 ms，回波時間2.2 ms、3.7 ms）T1WI（矩陣：256×192，重復(fù)時間：200.0 ms，回波時間2.2 ms）、T2WI（矩陣320×250，重復(fù)時1600.0 ms，回波時間91.0 ms）。動態(tài)增強掃描序列使用3D 擾相容積序列（volume interpolated breathhold examination，VIBE）的脂肪抑制T1加權(quán)梯度回波影像，延遲20 min掃描為肝細胞期，掃描序列為FS 3D（矩陣256×192，重復(fù)時間3.3 ms，回波時間1.1 ms，層厚2 mm，層間距1 mm）。

1.2.3 Gd-EOB-DTPA增強MRI肝實質(zhì)信號強度的測定選擇1名具有10年工作經(jīng)驗高年資放射科醫(yī)師根據(jù)患者在注射Gd-EOB-DTPA后于肝膽特異期所獲得的圖像判斷是否存在不同增強程度的區(qū)域，在Gd-EOB-DTPA增強MRI平掃期和肝膽特異期的相同部位選擇感興趣區(qū)域（region of interesting，ROI），然后測量ROI的信號強度（signal intensity，SI）。每個選定的ROI為橢圓形或圓形區(qū)域（直徑約20～30 mm），避免包括膽管和血管區(qū)域、壞死組織區(qū)域［9］。分別于平掃期和肝膽特異期測量Gd-EOB-DTPA增強MRI同一部位肝臟實質(zhì)組織內(nèi)ROI的信號強度，于肝臟同一軸向?qū)用娉尸F(xiàn)高、低不同信號區(qū)域。

1.2.4 內(nèi)科治療聯(lián)合人工肝治療 所有患者均給予系統(tǒng)規(guī)范的內(nèi)科綜合治療：絕對臥床休息，低鹽低脂飲食（必要時可禁食）聯(lián)合腸外營養(yǎng)支持，護肝降酶，補充白蛋白、新鮮冰凍血漿及維持水電解質(zhì)、酸堿平衡，必要時給予特比澳補充血小板治療。對于乙型肝炎病毒（HBV）感染者積極選用核苷類抗病毒藥物。

人工肝治療采用德國費森尤斯連續(xù)性血液凈化管路（CVVHDF）將血液自人體內(nèi)由血透管路引出，通過血漿分離器（德國費森尤斯plasmaFlux P2 dry血漿濾過器，面積0.6 m2，孔徑0.2μm，血室容積67 ml）分離出血漿（血流速度150 ml/min，血漿分離流量50 ml/min），聯(lián)合膽紅素吸附柱（博新生物科技一次性使用膽紅素吸附柱DX350，血漿流速10～50 ml/min，吸附劑容積350 ml）回輸人體內(nèi)進行人工肝治療。

1.2.5 臨床試驗指標(biāo) 急性肝衰竭患者人工肝治療前、治療后1 d、3 d、7 d分別進行ALT、AST、TBIL、PLT、PTA、INR測定，PTA=（對照PT-對照PT×0.6）/（患者PT-患者PT×0.6）×100%。

急性肝衰竭患者分別于治療前、治療后7 d行Gd-EOBDTPA增強MRI掃描測定高、低信號值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。治療前后不同時間測得肝生化及凝血功能采用重復(fù)測量方差分析進行檢驗，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。治療前、后之間及不同時期測得同一信號值之間，同一時期測得不同信號值之間比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝衰竭患者人工肝治療前后肝功能變化

肝衰竭患者人工肝治療后（1、3、7 d）AST、ALT、TBiL均呈逐漸下降趨勢（P＜0.01），且AST、ALT、TBiL不同時點多重比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 肝衰竭患者人工肝治療前后肝功能變化（，n=18）

表1 肝衰竭患者人工肝治療前后肝功能變化（，n=18）

注：與治療前對比，a P＜0.01，b P＜0.05；與治療1 d對比：c P＜0.01，d P＜0.05；與治療3 d對比：e P＜0.01，f P＜0.05.

2.2 肝衰竭患者人工肝治療前后凝血功能變化

肝衰竭患者人工肝治療后1 d PLT、PTA均顯著下降，治療后3 d、7 d逐漸明顯升高（P＜0.01），且不同時間點多重比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜005）；而治療后INR僅稍微下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞005），見表2。

表2 肝衰竭患者人工肝治療前后凝血功能變化（，n=18）

表2 肝衰竭患者人工肝治療前后凝血功能變化（，n=18）

注：與治療前對比，a P＜0.01，b P＜0.05；與治療1 d對比，c P＜0.01，d P＜0.05；與治療3 d對比：e P＜0.01，f P＜0.05

2.3 肝衰竭患者人工肝治療前后MRI測定值對比

肝衰竭患者人工肝治療前、后MRI檢查平掃期高、低信號值對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；增強掃描20 min高、低信號值對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01，治療前、后t值分別為5.717、4.118）。人工肝治療后平掃期高信號值、低信號值與治療前對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；人工肝治療后MRI增強掃描20 min高信號值與治療前對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。人工肝治療后MRI增強掃描20 min低信號值與治療前對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。人工肝治療前MRI增強前后高信號差值與治療后對比無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），人工肝治療前MRI平增強前后低信號差值與治療后對比有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。圖1，表3。

表3 肝衰竭患者人工肝治療前后MRI測定高、低信號值對比（，n=18）

表3 肝衰竭患者人工肝治療前后MRI測定高、低信號值對比（，n=18）

注：與高信號值同一時期比較，a P＜0.01，b P＞0.05

圖1 肝衰竭患者治療前、后MRI掃描測得不同信號值對比 A：肝衰竭患者人工肝治療前平掃期不同信號值；B：肝衰竭患者人工肝治療前MRI增強20 min不同信號值；C：肝衰竭患者人工肝治療后平掃期不同信號值；D：肝衰竭患者人工肝治療后MRI增強20 min不同信號值。

3 討論

急性肝衰竭是由于肝臟受到打擊后引起肝細胞功能受損繼而出現(xiàn)出血傾向、肝性腦病、黃疸、繼發(fā)感染甚至全身各臟器功能衰竭危及患者生命［10-11］。人工肝的治療可暫時替代肝臟清除部分體內(nèi)堆積的毒性物質(zhì)，改善凝血功能，為部分肝臟功能的恢復(fù)及移植創(chuàng)造條件［12］。本研究分別于人工肝治療前、后進行肝酶學(xué)指標(biāo)監(jiān)測對比發(fā)現(xiàn)，肝衰竭患者治療前測得ALT，AST，TBiL均值顯著高于正常值，治療后1、3、7 d測得ALT，AST，TBiL均值較治療前均降低，且隨著治療時間延長明顯好轉(zhuǎn)。治療7 d后雖未降至正常范圍，仍說明人工肝治療對肝衰竭患者存在一定療效，能夠逐漸改善患者部分肝功能。肝衰竭患者行人工肝治療前測得PLT均值在正常范圍，治療后1 d相較治療前測得PLT均值降低，考慮與人工肝治療采用模式及使用抗凝藥物相關(guān)。PLT顯著低于正常值患者行人工肝聯(lián)合特比澳治療后3 d，7 d測得PLT逐漸升高，考慮兩者聯(lián)合治療可有效穩(wěn)定血小板數(shù)值。PTA表示凝血酶原活動度，正常值范圍75%～100%，肝衰竭患者行人工肝治療前PTA均值較正常值顯著降低，INR顯著高于正常值，考慮與肝衰竭后肝功能受損凝血因子合成功能降低引起凝血時間延長所致，治療后隨著時間延長PTA升高、INR降低，雖未達到正常范圍，仍考慮人工肝治療能有效改善凝血功能。

MRI掃描是臨床上常見的采用無創(chuàng)模式進行的檢查，可實現(xiàn)評估肝臟解剖和功能視覺化特征［13］。Gd-EOB-DTPA（釓塞酸二鈉，商品名為普美顯）作為MRI增強檢查造影劑，是一種肝膽特異性磁共振對比劑［14］，具有較高的軟組織分辨力、多序列、多參數(shù)成像，為肝臟形態(tài)及血流動力學(xué)、肝功能及膽系等指標(biāo)監(jiān)測提供理論依據(jù)［15-16］。之所以被臨床廣泛應(yīng)用，是由于MRI掃描過程中注射Gd-EOB-DTPA后20 min為肝實質(zhì)顯示提供最大程度的增強，即肝膽特異期［17］。Gd-EOBDTPA分子中存在一個親脂EOB基團，使其既有細胞外間隙對比劑特性，又可以進入肝細胞內(nèi)，正常肝臟肝細胞可以充分攝取Gd-EOB-DTPA，攝取量可間接反映肝細胞功能狀態(tài)［18］，約50%對比劑EOB基團在注射后20 min內(nèi)進入肝細胞內(nèi)被吸收，增強掃描后肝實質(zhì)呈明顯均勻強化為高信號，反之呈低信號［19］。在肝細胞期選擇感興趣區(qū)域可用于MRI定量分析，測量T1加權(quán)信號強度，能夠更精確的分析肝實質(zhì)圖像［20］。Borusewicz等［21］對正常Beagle犬注射Gd-EOB-DTPA對比劑行MRI增強掃描，10～20 min后進行T1序列掃描，選擇感興趣區(qū)域測定肝臟信號強度曲線，在統(tǒng)計學(xué)方面存在顯著性差異。本研究發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者治療前、后采用Gd-EOBDTPA行MRI增強掃描20 min后測得感興趣區(qū)域信號值呈現(xiàn)高、值不同信號值，且之間對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。由此可認為肝功能障礙的程度與Gd-EOB-DTPA造影劑注射后MRI強化的差異存在一定相關(guān)性［22-23］。

ALF發(fā)病后，肝組織損害有區(qū)域性差異，不同慢性肝病患者存在一定程度肝細胞功能受損，從影像學(xué)角度，肝臟不同區(qū)域Gd-EOB-DTPA的攝取不同呈現(xiàn)不均勻強化［24-25］，肝細胞攝取率與肝臟呈負相關(guān)［26］。觀察肝衰竭嚴(yán)重程度，人工肝治療前后肝功能變化及肝細胞功能恢復(fù)情況，是判斷治療效果的重要方法。本研究發(fā)現(xiàn)，肝衰竭患者人工肝治療前、后行MRI檢查于平掃期測得高信號值與低信號值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；人工肝治療前、后MRI增強掃描20 min分別測得低信號值較高信號值顯著降低（P＜0.01），治療后行MRI增強掃描20 min測得低信號值較治療前顯著升高（P＜0.05），治療前后高信號值比較及增強掃描前后測量高信號差值無統(tǒng)計學(xué)意義，分析可能由于肝衰竭患者肝功能受損，存在部分低信號區(qū)域?qū)d-EOB-DTPA攝取減少。MRI增強掃描后隨著肝臟對普美顯的攝取，增強20 min高、低信號值均較平掃期升高，治療后行普美顯增強掃描前后測得低信號差值較治療前顯著升高，考慮人工肝治療可有效改善部分肝功能，受損區(qū)域肝臟得到一定程度恢復(fù)，使得肝臟對Gd-EOB-DTPA攝取增多。

本研究不足之處在于樣本量相對較少，前期雖能從動物實驗研究證明肝內(nèi)MRI信號強度區(qū)域性差異與肝損傷程度相關(guān)，但對于肝衰竭患者，受疾病本身所致凝血功能障礙及倫理學(xué)角度的限制，未能深入研究肝細胞功能受損的病理程度與Gd-EOB-DTPA增強掃描區(qū)域性差異的相關(guān)性，是今后臨床研究需克服的困難。

綜上所述，ALF患者的病情進展快且較為復(fù)雜，并易受多種因素的影響，Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描作為一種肝膽特異型造影劑，能夠從節(jié)段性水平上區(qū)域性評價肝臟功能，聯(lián)合肝臟生化檢測有助于肝衰竭治療效果的評估和判斷。