巫殷梅，張勝鋒，黃寨，秦文波，文張，黃曉春，張云利

隨著外科手術(shù)技術(shù)的提升、免疫抑制治療的發(fā)展以及患者更加規(guī)范化的管理，肝移植已經(jīng)成為目前治療終末期肝病以及早期肝癌有效的治療方法，移植術(shù)前供肝質(zhì)量的評估對于移植術(shù)后受體肝功能的恢復(fù)以及遠(yuǎn)期生存具有重要意義［1-3］。目前供肝主要來源于腦死亡患者的捐獻(xiàn)，還有部分供肝來源于受體直系親屬的捐獻(xiàn)［4-6］。隨之而來的問題是肝源極度短缺，我國是肝病大國，器官短缺現(xiàn)狀亟待解決，因此臨床工作中擴大了供肝的標(biāo)準(zhǔn)，這些擴大標(biāo)準(zhǔn)的供肝被稱為邊緣性供肝，包括高鈉血癥供肝、高齡供肝、脂肪供肝、冷缺血時間較長供肝、乙肝陽性供肝［7-8］。研究表明［9-10］，邊緣性供肝在臨床中合理地應(yīng)用可以達(dá)到理想的效果。目前，臨床對于高鈉血癥對肝移植患者術(shù)后肝功能恢復(fù)和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚存爭議。有研究報道［11］高鈉血癥作為邊緣性供肝會增加移植物壞死率，不利于肝移植患者術(shù)后生存率，但也有研究［12］認(rèn)為高鈉血癥對肝移植預(yù)后并無明顯影響。總之，這些文獻(xiàn)報道高鈉血癥對肝移植患者術(shù)后生存的影響存在一定的分歧。本研究回顧性分析了2015年1月～2017年2月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院和廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行肝移植手術(shù)的79例患者的臨床資料，比較不同血清鈉離子水平供肝，受體肝功能和胃腸道功能恢復(fù)的情況，探討供體獲取前高鈉血癥對移植肝和肝移植患者術(shù)后長期生存率的影響，以期為臨床肝移植工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年1月至2017年2月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院和廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行肝移植手術(shù)的79例患者的臨床資料，其中，男55例（69.6%），女24例（30.4%），年齡33～56歲，平均年齡（46.5±8.6）歲，按供體獲取前血鈉濃度將患者分為兩組：供體獲取前血鈉＜160 mmol/L為正常組（56例），供體獲取前血鈉濃度≥160 mmol/L為高鈉血癥組（23例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①供肝來自于腦死亡供體；②患者為首次肝移植；③受體術(shù)后護(hù)肝治療手段均為丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)用異甘草酸鎂。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者二次或多次肝移植；②患者行多器官聯(lián)合移植手術(shù)；③行劈離式肝移植；④合并有其他惡性腫瘤。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到兩院倫理委員會審批。

1.2 治療方法

根據(jù)肝移植術(shù)后管理的通行標(biāo)準(zhǔn)，其中28例肝癌患者術(shù)前接受高頻消融術(shù)或動脈化療栓塞術(shù)來抑制腫瘤擴展（在患者等待肝移植過程中，采取射頻消融或經(jīng)肝動脈插管化療栓塞減緩腫瘤進(jìn)展并每月復(fù)查），肝移植術(shù)后圍手術(shù)期給予鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑如他克莫司或環(huán)孢霉素聯(lián)合嗎替麥考酚和激素的抗排異治療方案。潑尼松在術(shù)后3個月內(nèi)逐漸減量。對乙型肝炎相關(guān)性疾病病史的肝移植受者，術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用核苷類似物和小劑量乙型肝炎免疫球蛋白預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)。

1.3 資料收集與隨訪

記錄供體獲取前最后一次血鈉，肝移植患者年齡、性別、原發(fā)疾病、冷缺血時間、術(shù)前最后一次凝血酶原活動度、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素、血清肌酐、白蛋白的檢驗結(jié)果。根據(jù)以上檢驗結(jié)果，計算終末期肝病（MELD）評分。記錄肝移植患者術(shù)后第1天、第7天以及第21天肝功能恢復(fù)情況及術(shù)后胃腸功能恢復(fù)情況（術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時間、首次排氣時間以及首次排便時間）。所有患者術(shù)后均隨訪50個月，記錄50個月內(nèi)終點事件（移植物壞死和患者死亡）發(fā)生情況，并記錄終點事件發(fā)生時間。移植物壞死定義為患者移植術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重移植物抗宿主病、肝功能衰竭或肝癌復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗；運用Kaplan-Meier曲線及Log-rank檢驗比較兩組肝移植術(shù)后移植物存活時間和總生存時間；采用多因素Cox回歸分析影響肝移植患者術(shù)后移植物生存時間和總生存時間的獨立預(yù)測因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝移植術(shù)前臨床資料比較

兩組術(shù)前年齡、性別、原發(fā)疾病、冷缺血時間、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素、肌酐、凝血酶原活動度、白蛋白以及終末期肝病模型（MELD）評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組肝移植術(shù)前臨床資料比較

2.2 兩組肝移植術(shù)后肝功能比較

兩組肝移植術(shù)后1～21 d肝功能比較顯示，兩組患者術(shù)后血清總膽紅素、ALT、AST水平均逐漸下降，正常組血清總膽紅素、ALT以及AST術(shù)后1～7 d下降幅度較高鈉血癥組更加明顯，術(shù)后7 d即恢復(fù)正常，而高鈉血癥組患者血清總膽紅素、ALT以及AST于術(shù)后1～7 d下降幅度較為緩慢，于術(shù)后21 d才恢復(fù)至正常水平；高鈉血癥組術(shù)后1、7 d的血清總膽紅素、ALT和AST水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝移植術(shù)后肝功能比較（）

表2 兩組肝移植術(shù)后肝功能比較（）

注：組內(nèi)與術(shù)后第1天比較，a P＜0.05；組內(nèi)與術(shù)后第7天比較，b P＜0.05

2.3 兩組肝移植術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間比較

兩組肝移植術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時間、首次排氣時間以及首次排便時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組肝移植術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間比較（，h）

表3 兩組肝移植術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間比較（，h）

2.4 兩組肝移植術(shù)后移植物存活率和總生存時間比較

Kaplan-Meier生存分析顯示，兩組肝移植術(shù)后移植物存活率和總生存率比較均有顯著性差異（P＜0.05）。正常組肝移植術(shù)后12、36、50個月移植物存活率顯著高于高鈉血癥組（98.21%、78.57%、71.43% vs 82.61%、52.17%、47.83%），正常組肝移植術(shù)后1年、3年、50個月總生存率顯著高于高鈉血癥組（100.00%、82.14%、73.21% vs 91.30%、56.52%、52.17%。見圖1和圖2。

圖1 兩組肝移植術(shù)后移植物存活率比較

圖2 兩組肝移植術(shù)后總生存率比較

2.5 供體獲取前高鈉血癥對肝移植患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

Kaplan-Meier單因素分析中的連續(xù)性變量的分界值均為所有納入患者的均值），供體獲取前高鈉血癥和原發(fā)疾病在移植物生存時間和肝移植患者總生存時間的單因素分析中均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。分別以肝移植患者術(shù)后移植物生存時間和總生存時間為因變量，以供體獲取前高鈉血癥（高鈉=1，正常血鈉=0）和原發(fā)疾病（肝癌=1，肝衰竭=0）為自變量，多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，供體移植前血鈉和原發(fā)疾病是影響肝移植患者術(shù)后移植物生存時間和總生存時間的獨立預(yù)測因素，其中供體獲取前高鈉血癥肝移植患者術(shù)后移植物壞死的風(fēng)險是供體獲取前血鈉正常肝移植患者的2.399倍（95%CI 1.134～5.075，P=0.022），供體獲取前高鈉血癥肝移植患者術(shù)后死亡的風(fēng)險是供體獲取前血鈉正常肝移植患者的2.352倍（95%CI 1.079～5.127，P=0.031），見表4-7。

表4 影響肝移植患者移植物生存時間的Kaplan-Meier單因素分析

表5 影響肝移植患者移植物生存時間的多因素Cox回歸分析

表6 影響肝移植患者總生存時間的Kaplan-Meier單因素分析

3 討論

肝移植供體來源主要為腦死亡供體捐獻(xiàn)，肝移植腦死亡供體由于外傷、腦出血等因素導(dǎo)致顱腦損傷，加上ICU內(nèi)長期、大量補液，易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂的并發(fā)癥，因此腦死亡供體常常伴發(fā)有嚴(yán)重的高鈉血癥［13-14］。高鈉血癥作為邊緣性供肝的一個重要評估指標(biāo)，研究分析其對肝移植患者術(shù)后肝功能以及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，具有非常重要的臨床意義［15-17］。目前供體高鈉血癥對肝移植患者術(shù)后臨床效果是否有影響尚無明確定論［18-19］。王博等［20］回顧性研究表明，從高鈉血癥供體獲得的供肝，在進(jìn)行肝移植后，移植物壞死率明顯升高。Saidi等［21］發(fā)現(xiàn)供體高鈉血癥對肝移植受體術(shù)后30 d病死率和移植失敗率沒有負(fù)面影響。但也有一些研究［22］顯示血清鈉峰值過高或終末期血清鈉離子水平過高的供體都可以進(jìn)行常規(guī)移植，不會出現(xiàn)與高鈉血癥相關(guān)的并發(fā)癥，也不會影響移植物存活率?？傊?，關(guān)于供體高鈉血癥與肝移植術(shù)后相關(guān)的研究結(jié)論之間存在一定分歧。本研究結(jié)果顯示，高鈉血癥組和正常組肝移植患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間以及21 d的各項肝功能指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這說明供體高鈉血癥對肝移植患者圍術(shù)期肝功能和胃腸功能恢復(fù)并無明顯影響。但高鈉血癥組患者術(shù)后1、7 d的ALT、AST以及總膽紅素與正常組相比明顯升高，肝功能明顯較差，并且術(shù)后肝功能恢復(fù)時間較長，這些均說明了供體血清鈉水平過高的確會影響到肝移植患者術(shù)后肝功能恢復(fù)速度，這些患者術(shù)后肝功能恢復(fù)速度較慢，可能是由于在供體高鈉血癥未被矯正的情況下，肝細(xì)胞不僅會從外環(huán)境中獲取Na離子，而且可以通過細(xì)胞代謝產(chǎn)生特異性滲透物顆粒，從而維持細(xì)胞內(nèi)、外滲透壓平衡，再灌注期間細(xì)胞內(nèi)高滲透壓會使自由水轉(zhuǎn)移到肝細(xì)胞內(nèi)，從而導(dǎo)致細(xì)胞腫脹和損傷，也因此延長了受體術(shù)后肝功能的恢復(fù)時間。

目前關(guān)于供體高鈉血癥對肝移植患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響也尚無明確定論，本研究對所有納入研究的肝移植患者進(jìn)行術(shù)后50個月的長期隨訪，觀察供體高鈉血癥是否對肝移植患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后有影響發(fā)現(xiàn)，正常組肝移植術(shù)后1年、3年、50個月移植物存活率和總生存率顯著高于高鈉血癥組，并且供體獲取前高鈉血癥為影響肝移植患者術(shù)后移植物生存時間和總生存時間的獨立預(yù)測因素，其可能原因為當(dāng)供體高鈉血癥時，移植物在冷保存以及再灌注過程中，細(xì)胞內(nèi)外滲透壓的驟然改變導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷及移植物的功能異常。此外，移植物細(xì)胞外滲透壓的突然變化可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)水積聚和細(xì)胞腫脹，細(xì)胞內(nèi)、外滲透壓差和細(xì)胞腫脹均會加劇再灌注損傷。Nemes等［23］進(jìn)行供體高鈉血癥與肝移植預(yù)后的相關(guān)性研究也發(fā)現(xiàn)，供體高鈉血癥會導(dǎo)致移植物肝功能障礙，并且是影響肝移植術(shù)后早期預(yù)后的獨立危險因素。Mihaylov等［24］研究也發(fā)現(xiàn)供體高鈉血癥會降低移植物的存活率和患者遠(yuǎn)期的生存率，與本研究結(jié)果一致。但也有一些研究持不同的觀點，Bastos-Neves等［25］研究顯示供體高鈉血癥與肝移植的短期和長期預(yù)后均無明顯相關(guān)，不會降低移植物的存活率和患者的生存率?？傊煌芯拷Y(jié)果之間存在較大的差異考慮與樣本量和術(shù)前診斷差別較大等因素造成的偏倚有關(guān)，今后我們會加強多中心的合作，擴大樣本量，來證實我們的結(jié)論。

表7 影響肝移植患者總生存時間的多因素Cox回歸分析

綜上所述，供體獲取前高鈉血癥不影響肝移植患者胃腸功能的恢復(fù)，但會延長肝移植患者術(shù)后肝功能恢復(fù)時間，并降低肝移植術(shù)后移植物存活時間和患者生存時間，但供體獲取前血鈉濃度對受體肝移植預(yù)后的影響及其作用機制仍需要進(jìn)一步的研究。