曹立軍，賀學(xué)強(qiáng)，戴璞，鄭喜源，李祖鵬，熊紅，莫春榮

克羅恩?。–rohn′s disease，CD）是一組病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要累及胃腸道，好發(fā)于回腸末端和右半結(jié)腸，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為是由包括環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素在內(nèi)的多因素相互作用所致［1-2］。對于傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無效及激素依賴的難治性克羅恩病常合并肛周病變，且病變范圍廣泛，傳統(tǒng)治療通常難以控制癥狀，病情反復(fù)發(fā)作［3-4］，雖然抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）單克隆抗體治療難治性CD的誘導(dǎo)緩解率以及維持緩解率都有所提升［5］，但由于其費(fèi)用昂貴，難以大規(guī)模長期應(yīng)用，因此需要兼?zhèn)溆行?、安全以及?jīng)濟(jì)的治療策略。有研究顯示沙利度胺治療難治性克羅恩病有效［6-7］，同時(shí)又具備價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)，因此成為難治性CD誘導(dǎo)、維持緩解的新策略。本研究采用前瞻性雙盲、隨機(jī)對照臨床研究，了解沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性克羅恩病的的臨床療效及其安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性雙盲、隨機(jī)對照研究選取中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二四醫(yī)院2013年1月至2019年6月收治的42例難治性CD成人患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組各21例。其中男19例，女23例；年齡27～63歲；病程21～118個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均具有典型的臨床表現(xiàn)，以及內(nèi)窺鏡檢查、影像學(xué)檢查、黏膜組織學(xué)病理結(jié)果，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會2018年北京會議提出的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》［2］；②難治性CD患者包括經(jīng)糖皮質(zhì)激素和/或硫唑嘌呤（甲氨蝶呤）治療無效或不耐受的患者、糖皮質(zhì)激素依賴患者、有使用生物制劑治療但因其它原因中途停用患者；③病變累及末段回腸或結(jié)直腸；④對沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用藥知情同意患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①采用CDAI［8］計(jì)算法評分＜250分；②病程＜12個(gè)月；③合并嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎或惡性腫瘤性疾病的患者；④合并其他自身免疫性疾病的患者；⑤妊娠期和哺乳期女性或有生育計(jì)劃的患者；⑥周圍神經(jīng)病變患者。所有患者均簽署治療知情同意書，并通過中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二四醫(yī)院倫理委員會審核。兩組一般資料及按蒙特利爾分型［9］的臨床類型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料及臨床類型比較

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 對照組患者采用常規(guī)藥物治療，符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會2018年北京會議提出的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》［2］，即應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等常規(guī)治療，有使用生物制劑指征，但因經(jīng)濟(jì)所限或其它原因不愿使用生物制劑者。單用或聯(lián)用多種藥物治療患者嚴(yán)格遵醫(yī)囑執(zhí)行。

1.2.2 觀察組 觀察組患者采用沙利度胺100～200 mg/d，睡前頓服，并同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素（潑尼松用量0.75 mg·kg-1·d-1）進(jìn)行治療，在獲得臨床完全緩解后根據(jù)臨床療效將潑尼松按照每周減5 mg的劑量逐漸減量，直至停用。若治療前正在接受糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑治療者，在開始進(jìn)行沙利度胺治療的同時(shí)，停用其他免疫抑制劑治療，原糖皮質(zhì)激素用量不變，在獲得臨床完全緩解后根據(jù)臨床療效將其逐步減量直至停用。

1.3 觀察指標(biāo)和療效評價(jià)

1.3.1 血液生化指標(biāo)分析 記錄兩組患者治療前及治療后24周、48周、72周外周血中血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（creactive protein，CRP）、血細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、白蛋白（albumin，ALB）水平變化情況。

1.3.2 疾病活動性的嚴(yán)重程度評估指標(biāo) 采用克羅恩病活動指數(shù)（Crohn′s disease activity index，CDAI）［8］評估疾病活動性的嚴(yán)重程度并進(jìn)行療效評價(jià)。記錄兩組患者治療前及治療后24周、48周、72周患者CDAI評分，根據(jù)CDAI評價(jià)治療效果，緩解定義為CDAI評分絕對值＜150分，且下降≥100分；顯效定義為CDAI評分下降＞100分，但其絕對值≥150分；無效定義為CDAI評分無下降或下降＜100分。

1.3.3 腸黏膜愈合的內(nèi)鏡評估指標(biāo) 采用簡要克羅恩病內(nèi)鏡評分（simple endoscopic score for Crohn′s，SES-CD）［10］進(jìn)行評估。內(nèi)鏡評價(jià)至少由兩名熟悉內(nèi)鏡操作技術(shù)并熟練掌握該評分系統(tǒng)的消化內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)患者的內(nèi)鏡檢查結(jié)果獨(dú)立進(jìn)行內(nèi)鏡下評分。所有患者治療前及治療后24周、48周、72周記錄內(nèi)鏡下末端回腸、右半結(jié)腸（包括回盲瓣和回盲部）、橫結(jié)腸、左半結(jié)腸和直腸共5段腸黏膜病變特點(diǎn)，分別對每段進(jìn)行評分，每段評分項(xiàng)目包括潰瘍大小、潰瘍面積、受累腸道面積和腸腔狹窄，評分范圍由輕至重為0～3分。潰瘍大?。?分：直徑＜0.5 cm，2分直徑0.5～2.0 cm，3分：直徑＞2 cm；潰瘍面積：1分：＜10%，2分：10%～30%，3分：＞30%；受累腸道面積：1分：＜50%，2分：50%～75%，3分：＞75%。腸腔狹窄：1分：1處狹窄，可以通過（輕度狹窄），2分：多發(fā)狹窄，可以通過（中度狹窄），3分：不能通過（重度狹窄）。SES-CD為各段評分之和，≤3分為緩解，4～10分為輕度活動，11～19分為中度活動，≥20分為重度活動。

1.3.4 臨床療效評估 ①顯效：治療后患者臨床癥狀消失，且經(jīng)內(nèi)鏡檢查黏膜炎癥明顯改善和黏膜潰瘍面基本消失；②有效：治療后患者臨床癥狀明顯改善，經(jīng)內(nèi)鏡檢查患者腸黏膜炎癥明顯減輕，但黏膜潰瘍面未消失；③無效：臨床癥狀、黏膜均無明顯改善?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 安全性評估

隨訪觀察組不良反應(yīng)的發(fā)生及時(shí)間，并記錄有無減量、停藥。不良反應(yīng)嚴(yán)重程度定義：輕度不良反應(yīng)不影響治療；中度為導(dǎo)致藥物減量；重度為停藥。研究隨訪時(shí)間截至沙利度胺用藥72周。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，方差分析法比較均值，列聯(lián)表獨(dú)立性檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血液生化指標(biāo)比較

兩組患者治療前外周血生化指標(biāo)PCT、CRP、ESR、PLT、HGB、ALB水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療24周、48周、72周兩組患者外周血PCT、CRP、ESR、PLT水平較治療前明顯下降，均顯著低于本組治療前（P＜0.05），治療后外周血PCT、CRP水平下降幅度兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療后外周血ESR、PLT水平下降幅度觀察組明顯高于同期對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療48周、72周外周血HGB、ALB水平上升，明顯高于同期對照組及本組治療前，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)比較（）

注：PCT、CRP、ESR、PLT、HGB、ALB與本組治療前比較，*P＜0.05；治療后觀察組ESR、PLT與對照組同期比較，△P＜0.05；治療后觀察組HGB、ALB與對照組比較，#P＜0.05。

2.2 兩組患者CDAI評分比較

治療前兩組患者CDAI評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后24周、48周、72周，兩組患者CDAI評分均顯著低于本組治療前（P＜0.05）；治療后觀察組患者CDAI評分均顯著低于同期對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后CDAI評分比較（，分）

表3 兩組患者治療前后CDAI評分比較（，分）

注：CDAI與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，△P＜0.05。

2.3 兩組患者腸黏膜愈合的內(nèi)鏡評分（SES-CD）比較

治療前兩組患者SES-CD評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后24周、48周、72周，兩組患者SES-CD評分均顯著低于本組治療前（P＜0.05）。

2.4 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），見表5。

2.5 藥物安全性評估

對觀察組21例CD患者治療期間進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測，出現(xiàn)不良反應(yīng)總發(fā)生率為42.86%（9/21），包括手足麻木和感覺異常19.05%（4/21）、便秘9.52%（2/21）、關(guān)節(jié)肌肉酸痛4.75%（1/21）、皮疹4.75%（1/21）、肝功能異常4.75%（1/21）；其中4例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)患者，發(fā)生時(shí)間分別為16周、24周、35周、44周，發(fā)生時(shí)沙利度胺累積劑量分別為13.6、18.5、26.8、36.8 g；其中3例患者減少沙利度胺劑量后手足麻木可緩解，只有1例患者因手足感覺異常加重治療56周后不能耐受而停藥。

3 討論

難治性CD往往對傳統(tǒng)藥物包括氨基水楊酸、皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑等藥治療無效，是IBD治療中的一大難題，而沙利度胺屬谷氨酸衍生物，作為一種口服免疫抑制劑，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抑制新血管形成的作用［11-14］；近年來隨著對CD發(fā)病機(jī)制及沙利度胺藥理機(jī)制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺能夠改善難治性CD患者的臨床癥狀，減輕炎性反應(yīng)，降低疾病活動度，提高臨床緩解率和黏膜愈合率，減少不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)［15-17］。

由于外周血PCT、CRP、ESR、PLT水平與CD的炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是評價(jià)CD炎癥程度、病情變化及復(fù)發(fā)的重要參考指標(biāo)［18］。本研究通過比較分析治療前后兩組難治性克羅恩病患者外周血PCT、CRP、ESR、PLT水平變化的差異，評估沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性CD的療效，結(jié)果如表2所示，治療24周、48周、72周分別統(tǒng)計(jì)兩組外周血PCT、CRP、ESR、PLT水平較治療前均下降（P＜0.05），且觀察組較治療前下降更明顯更，尤其外周血ESR、PLT水平下降幅度及維持時(shí)間也優(yōu)于對照組（P＜0.05），本研究結(jié)果表明難治性CD患者腸道炎性反應(yīng)重，早期聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可快速誘導(dǎo)并緩解患者腸道炎癥，減輕中毒癥狀，但糖皮質(zhì)激素治療不能長期維持難治性CD緩解，本研究觀察組中采用沙利度胺治療48周、72周后發(fā)現(xiàn)外周血ESR、PLT水平下降幅度及維持時(shí)間也高于對照組，進(jìn)一步證實(shí)了沙利度胺治療難治性CD能持續(xù)控制腸道炎癥，抑制自身免疫反應(yīng)，且能維持全身炎性緩解。血清HGB、ALB水平變化與難治性CD患者黏膜愈合有一定關(guān)系，也是評價(jià)腸道黏膜愈合程度重要指標(biāo)［19-20］，本研究結(jié)果如表2所示，觀察組治療48周、72周后HGB、ALB水平較治療前明顯升高，升高幅度也高于對照組（P＜0.05），觀察組中治療后血清HGB、ALB水平的升高也證實(shí)了沙利度胺治療難治性CD能控制腸道炎癥，能維持緩解，促進(jìn)腸道黏膜愈合有直接作用。沙利度胺主要通過降低TNF-α、白細(xì)胞介素1β等炎癥因子的表達(dá)，同時(shí)增加抗炎因子的表達(dá)［21］，調(diào)控白介素-12（interleukin-12，IL-12）、白介素-4（interleukin-4，IL-4）和白介素-5（interleukin-5，IL-5）的釋放，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，能夠維持緩解難治性CD［22］。

本研究中表3所示治療前兩組患者疾病活動性程度重，觀察組CDAI評分為（689.32±146.29）分，對照組CDAI評分為（703.49±106.80）分，兩組治療24周后疾病活動性程度均減輕，CDAI評分下降均＞100分，治療72周統(tǒng)計(jì)觀察組CDAI評分為（65.78±5.54）分，明顯低于對照組（168.79±25.06）分（P＜0.05），與Gerich等［23］研究報(bào)道沙利度胺治療的成人難治性CD患者中疾病活動程度改善相符合，進(jìn)一步證實(shí)了長期沙利度胺治療具有免疫調(diào)節(jié)和持續(xù)減輕CD炎性反應(yīng)，降低疾病活動的作用。

本研究采用SES-CD作為CD內(nèi)鏡下腸道病變嚴(yán)重程度指標(biāo)，結(jié)果表4所示治療前觀察組、對照組SES-CD評分別為（39.05±11.63）、（42.02±13.24）分，治療后72周分別為（8.98±1.69）、（18.98±4.51）分，兩組患者治療后SES-CD評分均顯著低于本組治療前（P＜0.05）；觀察組患者SES-CD評分均顯著低于同期對照組（P＜0.05）；表5顯示72周后觀察組治療總有效率85.71%（18/21）顯著高于對照組57.14%（12/21），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020），表4、表5結(jié)果顯示沙利度胺治療難治性CD可獲得較好的臨床應(yīng)答及緩解率，與國外Simon等［24］、Zhu等［25］報(bào)道沙利度胺治療難治性CD的臨床應(yīng)答及緩解率相一致。本研究表明沙利度胺治療成人難治性克羅恩病的效果優(yōu)于常規(guī)藥物治療。沙利度胺難治性CD患者獲得臨床緩解和內(nèi)鏡下黏膜愈合，有較好的療效，與既往國內(nèi)報(bào)道相符［26］，可作為難治性CD患者維持治療的選擇。

表4 兩組患者治療前后腸黏膜愈合的內(nèi)鏡評分（SES-CD）比較（，分）

表4 兩組患者治療前后腸黏膜愈合的內(nèi)鏡評分（SES-CD）比較（，分）

注：SES-CD評分與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，△P＜0.05。

表5 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

既往國外報(bào)道［27］沙利度胺治療后總不良反應(yīng)發(fā)生率為25.6%，涉及神經(jīng)肌肉、精神心理、皮膚、消化等多個(gè)系統(tǒng)，其中神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率最高。本研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺治療的觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率42.86%（9/21），高于國外研究報(bào)道，但低于國內(nèi)報(bào)道［17］沙利度胺治療治療難治性CD不良反應(yīng)的發(fā)生率（71.4%）；本研究中沙利度胺的不良反應(yīng)包括手足麻木和感覺異常19.05%（4/21）、便秘9.52%（2/21）、關(guān)節(jié)肌肉酸痛4.75%（1/21）、皮疹4.75%（1/21）、肝功能異常4.75%（1/21），其中有4例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，發(fā)生時(shí)間分別為16周、24周、35周、44周，發(fā)生時(shí)沙利度胺累積劑量分別為13.6、18.2、26.5、36.8 g其中3例患者減少沙利度胺劑量后手足麻木可緩解，只有1例患者因手足感覺異常加重在治療56周后不能耐受而停藥，停藥后癥狀可緩解，表明外周神經(jīng)炎的發(fā)生可能與個(gè)體差異敏感性不同相關(guān)，與既往研究［17］發(fā)生外周神經(jīng)炎時(shí)間及累積劑量不完全相符，可能與本研究樣本量少有關(guān)，還需有更大樣本量的研究觀察進(jìn)一步探討。

綜上所述，難治性CD患者往往病情嚴(yán)重，并發(fā)癥多，應(yīng)及早采取積極有效的措施處理，早期使用聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的沙利度胺治療可快速誘導(dǎo)并緩解患者腸道炎癥，減輕中毒癥狀，提高緩解率以及減少緩解期復(fù)發(fā)，沙利度胺可作為難治性CD患者誘導(dǎo)緩解和維持緩解的一種備選藥物，沙利度胺能夠改善成人難治性克羅恩病患者的臨床癥狀，減輕炎性反應(yīng)，降低疾病活動度，獲得內(nèi)鏡下黏膜愈合、臨床維持緩解及減少復(fù)發(fā)，與抗TNF-α單抗相比，方便的口服給藥方式及經(jīng)濟(jì)效益具有一定的優(yōu)勢，不過治療過程中需密切監(jiān)測不良反應(yīng)。