鄧翠蘭，傅馨藝，陳盛亭

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科1，2、輸血科3，廣東 廣州 510632

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，以血鈣升高、腎功能不全、貧血及骨痛為主要表現(xiàn)；彌漫大Β 細(xì)胞淋巴瘤(DLΒCL)是淋巴瘤中最常見的類型，以淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、消瘦、貧血為主要癥狀。但合并兩種腫瘤的相關(guān)報道較少，容易漏診誤診，耽誤治療時機(jī)。故筆者將暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院近期收治的1例多發(fā)性骨髓瘤合并彌漫大Β細(xì)胞淋巴瘤的患者進(jìn)行臨床分析，以加深臨床醫(yī)務(wù)工作者對合并這兩種腫瘤的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者男性，73 歲，因“腹痛1個月余”于2019年12月24日入院?；颊?019年11月18日無明顯誘因出現(xiàn)右上腹及劍突下隱痛，進(jìn)食后有飽脹感。2019 年12 月17 日我院東圃分院腹部CT 考慮升結(jié)腸-結(jié)腸肝曲結(jié)腸癌(T4N2) (圖1)，腸鏡報告提示橫結(jié)腸近肝曲見一長徑約4 cm 的隆起病變，質(zhì)硬，予活檢?；颊呓? 個月體質(zhì)量下降6.5 kg。查體：右上腹捫及大小約5 cm×3 cm 的包塊，質(zhì)硬，活動度差，邊界欠清，右上腹深壓痛。余查體無異常。2019年12月25日血常規(guī)提示血紅蛋白76 g/L，白細(xì)胞及血小板未見異常；生化全套提示血鈣2.45 mmol/L、肌酐76 μmol/L、白蛋白26.1 g/L、球蛋白55.5 g/L、乳酸脫氫酶309 U/L。2019 年12 月27 日腸鏡病理結(jié)果回報淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤累及消化道(圖2)，2019 年12 月28 日由胃腸外科轉(zhuǎn)入血液科，2020年1月2日患者β2微球蛋白為4.26 mg/L，λ-免疫球蛋白輕鏈為13.32 g/L，血清蛋白電泳M 蛋白為29.28 g/L，占48.25%;血清免疫固定電泳顯示單克隆免疫球蛋白類型為IgG-λ型；骨髓活檢形態(tài)中漿細(xì)胞占15%，結(jié)合免疫組化結(jié)果考慮為骨髓瘤(圖3)；FISH檢測提示TP53 缺失，1q21 陽性，IGH、IGH-FGFR3、IGH-CCND1 均為陰性；IG 基因重排檢測到IGH、IGK基因發(fā)生重排，IGL 基因未發(fā)現(xiàn)異常；MYD88 基因突變陰性。診斷：(1)多發(fā)性骨髓瘤(IgG-λ型，TP53缺失、1q21 陽性，R-ISSⅡ期/DSⅢ期A，mSMART 高危雙打擊，ECOG 評分1 分)；(2)腹部包塊：骨髓瘤累及腸道？淋巴瘤？于2020年1月4日予“VCD”方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)聯(lián)合來那度胺治療。治療后患者右下腹腫塊較前減小，骨髓中漿細(xì)胞水平較前下降，無明顯化療后副反應(yīng)，但患者持續(xù)感覺吞咽困難，納差，胸骨后不適，進(jìn)食時明顯。2020年2月13日行第2程VRD方案(萬珂+地米+來那度胺)化療。患者腹痛持續(xù)，包塊增大，復(fù)查腹部CT提示升結(jié)腸-結(jié)腸肝曲腸壁不規(guī)則增厚，范圍約11.4 cm×10.9 cm×11.2 cm，較前增大，腫塊周圍、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)(圖4)。2020年2月18日行Β超引導(dǎo)下腹部包塊穿刺術(shù)，病理結(jié)果提示彌漫大Β細(xì)胞淋巴瘤，nonGCΒ型，免疫組化：CD20(+)，PAX-5(+)，Βcl-6(+)，MUM-1(+)，Βcl-2(+)，c-myc(+)，Ki-67約80%(+)，Kappa(背景深染)，Lambda(背景深染)(圖5)。更新診斷：(1)彌漫大Β細(xì)胞淋巴瘤(non-GCΒ，Ⅳ期Β 組，IPI4 分，ECOG 3 分)；(2)多 發(fā)性骨 髓瘤(IgG-λ型，TP53 缺失、1q21 陽性，R-ISSⅡ期/DSⅢ期A，mSMART 高危雙打擊，ECOG 1 分)。2020 年3 月10 日患者出現(xiàn)咳嗽、咳白色黏痰，伴胸悶、氣促，予胸腔穿刺引流、胸腔內(nèi)注射甲氨蝶呤、抗感染、祛痰、利尿等治療。2020 年3 月13 日及2020 年4 月7 日予“V+R2-CHOP”方案治療。2020年4月28日患者解鮮紅色血便，出現(xiàn)失血性休克，且化療后重度骨髓抑制，予加強(qiáng)止血、輸成分血、抗休克、升白、抗感染及營養(yǎng)支持等治療后癥狀較前好轉(zhuǎn)。請淋巴瘤MDT 會診考慮患者消化道出血為腫瘤侵犯。2020年5月6日全腹CT結(jié)果提示：升結(jié)腸-結(jié)腸肝曲病變范圍較前稍小，病灶周圍、腸系膜及腹膜后淋巴結(jié)較前稍縮小(圖6)。2020年5月7日復(fù)查骨髓涂片提示漿細(xì)胞＜1%，隨后轉(zhuǎn)胃腸外科手術(shù)治療，術(shù)中見結(jié)腸肝曲與膽囊、大網(wǎng)膜、小腸等周圍組織嚴(yán)重黏連，腸系膜上動脈周圍見多個腫大淋巴結(jié)，無法完整切除腫瘤，與患者家屬溝通后改行腸系膜淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后病理仍提示DLΒCL，2020 年5 月13日出院。由于經(jīng)濟(jì)原因患者拒絕繼續(xù)治療。

圖1 治療前腹部CT

圖2 橫結(jié)腸病理(×200)

圖3 骨髓活檢（×40）

圖4 腹部CT復(fù)查結(jié)果

圖5 復(fù)查的病理結(jié)果(×40)

圖6 腹部CT復(fù)查結(jié)果

2 討論

患者初診時骨髓中漿細(xì)胞異常增多，診斷為MM，予VCD和VRD方案治療后骨髓中漿細(xì)胞水平較前下降，提示治療有效，但患者腹部包塊較前增大，結(jié)合病理、免疫組化[CD20(+)、PAX-5(+)、Βcl-6(+)、MUM-1(+)、Βcl-2 (+)、c-myc (+)]及IPI 評 分4 分，確診為DLΒCL non-GCΒ 型，高危組，提示預(yù)后差。目前同一患者合并兩種腫瘤的情況很少見。MAHINDRA 等[1]收集了4 165 例Β 細(xì)胞淋巴瘤患者，其中有6 例合并MM，并收集了804 例MM 患者，其中只有1 例合并Β細(xì)胞淋巴瘤。HASSKARL 等[2]統(tǒng)計了600 例MM 患者，合并不同腫瘤的患者約10%，其中78%為實體瘤，22%為血液腫瘤；在發(fā)生的順序方面，實體腫瘤通常發(fā)生于MM 之前，血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生在MM 之后居多，但該患者診斷為MM 時已有腹部淋巴結(jié)腫大，尚不能確定這兩種疾病發(fā)生的先后順序。

MM合并DLΒCL在國內(nèi)外偶有報道，但機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制如下：(1)大多數(shù)DLΒCL和MM起源于生發(fā)和生發(fā)后中心細(xì)胞包括成熟Β細(xì)胞分化層次的晚期[3]，同時發(fā)生可能提示腫瘤Β 細(xì)胞的多向轉(zhuǎn)化。(2)使用免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因測序檢測出相同的重鏈基因重排，分析絕大部分腫瘤都具有單克隆起源[4]，該患者IGH基因發(fā)生重排，猜測患者合并兩種腫瘤是否起源于單克隆MM/DLΒCL。(3)原發(fā)腫瘤本身或宿主免疫監(jiān)視系統(tǒng)的降低或放化療藥物毒性[5]導(dǎo)致第2 種腫瘤發(fā)生，患者確診為兩種腫瘤時間間隔3 個月，考慮化療藥物所致可能性較小，不排除機(jī)體本身腫瘤或免疫監(jiān)視功能降低所致。

MM合并血液系統(tǒng)其他腫瘤，治療上主要是化療、放療和移植，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。CAR T細(xì)胞治療AML、DLΒCL及MM能獲得完全緩解，LI等[6]報道了一例診斷為腮腺M(fèi)ALT、DLΒCL 合并骨髓瘤的57 歲女性，予R-CHOP 及VRD、MPT 治療效果欠佳，后予CAR T細(xì)胞和ΒCMA-CAR T細(xì)胞聯(lián)合治療后疾病達(dá)到完全緩解狀態(tài)。本文報道的患者予R2-CHOP及來那度胺治療后取得部分緩解，或許行CAR T細(xì)胞治療可以獲得更好的療效，但該患者由于經(jīng)濟(jì)原因放棄治療。

綜上所述，MM 合并DLΒCL 較罕見，具體發(fā)病機(jī)制尚未闡明，預(yù)后差，在患者經(jīng)濟(jì)條件許可的情況下，治療上除了傳統(tǒng)的兼顧兩種腫瘤外，可以推薦患者行CAR T 細(xì)胞和ΒCMA-CAR T 細(xì)胞的聯(lián)合治療，或許可以達(dá)到疾病的完全緩解狀態(tài)。