梁嫄琦，陳愉生，李鴻茹

1.福建省立醫(yī)院干部特診一科，福建 福州 350001；

2.福建省立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，福建 福州 350001；

3.福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院，福建 福州 350001

肺真菌病發(fā)病率日益增加，其易感人群主要為免疫缺陷者，如獲得性免疫缺陷病、粒細胞減少或缺乏等人群[1]，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、支氣管擴張、間質性肺病、慢性肺膿腫、肺囊腫等結構性肺病導致肺正常結構遭到破壞，肺部真菌感染十分常見，曲霉是其首位感染真菌[2]，已受到越來越多的關注。本研究回顧性分析我院結構性肺病合并侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)患者的臨床資料，對其發(fā)病危險因素進行總結，旨在早期發(fā)現高危人群并干預。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2008 年1 月至2021年12月間在福建省立醫(yī)院住院治療的40例結構性肺病合并IPA的患者(感染組)。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)入院后確診IPA：侵襲性肺曲霉病診斷標準參照2008年EORCT/MSG[3]及2016年美國感染病學會(IDSA)共識組發(fā)布的指南[1]，確診IPA 定義為：患者肺病變組織穿刺活檢病理標本中檢出曲霉菌絲；同時存在曲霉感染的宿主因素和臨床特征；下呼吸道標本直接鏡檢發(fā)現菌絲、標本培養(yǎng)陽性或血清半乳甘露聚糖(GM)試驗陽性。排除標準：(1)肺結構正常；(2)臨床診斷、擬診IPA、慢性肺曲霉菌病、過敏性支氣管肺曲霉菌病；(3)嚴重慢性臟器功能異常；既往已存在自身免疫性疾??；免疫缺陷者；(4)長期使用免疫抑制劑或器官移植患者；(5)資料不全、無法追蹤。感染組患者中COPD 15 例，支氣管擴張17 例，其他肺結構異常(包括先天性肺囊腫、氣道畸形)7例，間質性肺病1例。男性25例，女性15例，中位年齡64.5歲。按1∶2比例隨機選擇同期住院，且年齡和性別一致、基礎疾病相同的同種結構性肺病但未患有IPA 的患者80 例作為對照組。兩組患者均處于急性炎癥期。

1.2 研究方法 采用回顧性病例對照分析法，收集臨床資料包括：(1)一般情況：性別、年齡、住院時間、既往史、曲霉感染史、臨床癥狀體征；(2)輔助檢查：微生物檢查、胸部CT、氣管鏡、肺功能；(3)診療措施：抗真菌藥物方案(發(fā)病前3個月內是否使用氟康唑、治療方案)、感染前入住ICU、激素使用情況(感染前3 個月內糖皮質激素使用總劑量＞700 mg、使用時間超過3周)、抗菌藥物使用情況(聯(lián)用廣譜抗生素超過2 種、使用時間＞14 d)、是否有侵入性操作(如機械通氣、成功拔除氣管插管等)。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件分析數據。計數資料比較，若理論數T＞5采用χ2檢驗，理論數1≤T≤5采用連續(xù)校正χ2檢驗，至少2格以上理論數1≤T≤5 或理論數T＜1 采用Fisher 精確概率法檢驗。計量資料采用S-W 檢驗是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布采用均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗，非正態(tài)分布采用中位數(四分位數間距)表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。危險因素采用多因素條件Logistic 回歸分析，計算比值比(OR)、95%可信區(qū)間(CI)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線情況比較 感染組患者中心血管疾病21例、慢性輕癥肝病5例，神經系統(tǒng)疾病3例、慢性腎病1例。感染組中3例患者有曲霉感染史，納入本研究時均為第二次感染。感染組與對照組在年齡、性別、基礎疾病、肺功能方面、既往肺部曲霉感染史等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但感染組患者的住院時間明顯長于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較[例(%)]

2.2 兩組患者的下呼吸道病原譜比較 感染組患者均獲得病理學證據，其中10例下呼吸道標本培養(yǎng)出曲霉。檢出8例(80.0%)煙曲霉，1例(10.0%)黃曲霉，1 例(10.0%)黑曲霉。兩組患者共23 例合并其他病原菌感染，以革蘭氏陰性菌(Gram-negative bacteria，G-)(17 例，14.2%)感染最常見，其中以假單胞菌屬感染為主(8 例，6.7%)。感染組患者的G-菌和真菌感染比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的下呼吸道病原譜比較[例(%)]

2.3 兩組患者的臨床特征比較 感染組患者確診前急性心力衰竭、急性腎衰竭、營養(yǎng)不良、住院天數＞14 d、長期臥床、入住ICU、機械通氣、聯(lián)合使用＞2種廣譜抗生素、抗生素使用大于14 d、使用抗銅綠假單胞菌抗生素、3個月內使用氟康唑、感染前3個月糖皮質激素使用總劑量＞700 mg、使用糖皮質激素超過3周的比例明顯多于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的臨床特征比較[例(%)]

2.4 結構性肺病并發(fā)IPA的危險因素 將上述有統(tǒng)計學意義的因素進一步多因素Logistic分析，結果顯示，聯(lián)合使用超過2種廣譜抗生素、合并G-菌感染、住院天數＞14 d、感染前3個月潑尼松總量超過700 mg為IPA發(fā)生的獨立危險因素(P＜0.05)，見表4。

表4 結構性肺病合并IPA危險因素的多因素條件Logistic回歸分析結果

2.5 兩組患者的臨床癥狀和影像學特征比較 感染組患者合并咯血、合并Ⅱ型呼吸衰竭的比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。確診后30 d內感染組患者的病死率為17.5%，而對照組為0，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表5。感染組影像表現為斑片滲出、結節(jié)、實變、空洞、新月征等，未發(fā)現暈輪征。新發(fā)空洞、空氣新月征的比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表6。典型影像表現見圖1～圖3。

圖1 胸部CT顯示左肺結節(jié)影伴部分空洞

圖3 胸部CT顯示右肺多發(fā)空洞

表5 兩組患者的臨床癥狀比較[例(%)]

表6 兩組患者的影像學特征比較[例(%)]

圖2 胸部CT顯示左肺支氣管腔內新生物形成

2.6 治療方法 IPA 治療方案上，藥物治療(單藥、聯(lián)合用藥)共19 例(47.5%)，手術切除聯(lián)合術后伏立康唑11 例(27.5%)，單純手術治療7 例(17.5%)，未治療3 例(7.5%)，藥物種類包括伏立康唑，氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素Β。單用伏立康唑26 例(65.0%)，單用兩性霉素Β2例(5.0%)，單用氟康唑1例(2.5%)，單用伊曲康唑3 例(7.5%)，伏立康唑聯(lián)合兩性霉素Β1 例(2.5%)。30 d 內死亡病例中單藥治療共6 例(氟康唑1 例，2.5%；兩性霉素Β1 例，2.5%；伊曲康唑1 例，2.5%；伏立康唑3例，7.5%)，聯(lián)合用藥1例(2.5%)。

3 討論

本研究納入的結構性肺病包括支氣管擴張、COPD、間質性肺病及其他肺結構異常疾病。曲霉作為其易感真菌不僅加速結構性肺病的進展，使原發(fā)疾病惡化[4-5]，也是其不良預后的獨立危險因素[6]。本研究發(fā)現結構性肺病患者合并IPA 住院時間延長，30 d內病死率高達17.5%。因此，探索結構性肺病合并IPA的發(fā)病的危險因素，可以預防曲霉等真菌感染。

我院曲霉感染主要包括煙曲霉、黑曲霉、黃曲霉等，結構性肺病患者中以煙曲霉感染最為常見，這與我國深部真菌病原譜流調結果一致[7]。本研究中易感人群主要集中在40～80 歲之間，性別分布差異無統(tǒng)計學意義。臨床癥狀是以發(fā)熱咳嗽為主，與文獻中報道結果相似[8]。但本研究發(fā)現部分結構性肺病合并IPA時更易出現咯血、呼吸衰竭，臨床癥狀相對較重。影像上以斑片滲出非特異性表現最常見，空洞、空氣新月征為特征性表現，但臨床少見，可能與患者免疫狀態(tài)、影像資料采集時機有關[9]。

IPA發(fā)生與機體體液免疫、細胞免疫、生理屏障受損有關，總結近年國內外關于侵襲性肺曲霉病發(fā)病危險因素的研究報道，常見因素包括，臟器功能不全，營養(yǎng)不良，醫(yī)源性因素(如：機械通氣時間＞5 d)、感染前入住ICU、預防使用氟康唑等[10-13]。另外SHAHID等[14]指出肺惡性腫瘤特別是非小細胞肺癌也是IPA發(fā)生危險因素之一，肺癌患者繼發(fā)IPA 的發(fā)生率至少為40.6%。除上述外，本研究單因素分析結果還發(fā)現確診前急性心力衰竭、急性腎衰竭、長期住院、長期臥床、長期使用廣譜抗生素、使用抗銅綠假單胞菌抗生素、長期使用激素與等IPA發(fā)生相關。

多因素分析顯示住院時間＞14 d、聯(lián)合使用廣譜抗生素＞2 種、合并G-菌感染、感染前3 個月潑尼松使用總量＞700 mg 這4 項是IPA 發(fā)生的獨立危險因素。對于長期住院的結構性肺病患者通常為年老體弱免疫力低下人群，易接受各種侵入性治療如鼻胃管、尿管等，機體免疫屏障受損，院內機會性感染的機率增加。同時長期住院院內感染風險高，常聯(lián)合使用抗生素治療各類感染性疾病，抗生素使用品種多，頻繁更換，造成此類患者肺內細菌多樣性降低。肺內菌群具有免疫調節(jié)功能，可一定程度限制真菌定植預防感染，菌群的破壞不僅為曲霉提供了有利的生長條件，也減弱宿主免疫反應[15]，因而增加感染風險。糖皮質激素應用已有多篇研究證實其與IPA發(fā)病有關[5，10]。本研究發(fā)現感染前3 個月潑尼松累計總劑量超過700 mg 是IPA 發(fā)生的獨立危險因素，也與GUINEA 等[12]報道一致。其機制在于大劑量應用激素使全身中性粒細胞、巨噬細胞的吞噬功能降低而對曲霉菌的防御能力減弱，同時糖皮質激素也可通過一種叫甾醇結合蛋白的作用刺激煙曲霉的生長[16]，以上兩方面共同造成IPA的發(fā)生。

病原譜分析顯示結構性肺病患者下呼吸病原菌仍是以G-菌為主，且感染組較對照組更易出現G-菌感染，其中最多見的仍是假單胞菌屬，與文獻報道結果一致[17]。本研究也經多因素分析發(fā)現合并G-菌感染與曲霉感染有明顯相關性，但具體菌種有待進一步探討。研究表明，G-菌中的銅綠假單胞菌和曲霉感染存在密切聯(lián)系[13，15，17]。機制尚不明確。有研究分析當銅綠假單胞菌和煙曲霉分離時，銅綠假單胞菌釋放的揮發(fā)物有利于煙曲霉對肺實質的入侵[18]，但一旦這兩種微生物在肺內定殖并直接接觸，因銅綠假單胞菌對曲霉的生物被膜的形成有競爭抑制作用，可限制曲霉生長繁殖，聯(lián)合廣譜抗生素使用引起的銅綠假單胞菌被抑制導致曲霉生物被膜形成，也降低了對抗真菌藥物的敏感性[19-20]。

本研究仍存在一些局限性。首先，收集的樣本量有限，可能會對結果產生一定的影響；其次研究采用回顧性資料進行分析，容易出現信息偏倚；最后，結構性肺病包含病種較多，每種疾病的臨床特征不同可能會對結果造成影響。

綜上所述，結構性肺病合并IPA 臨床特征包括咯血、合并呼吸衰竭、肺內新發(fā)空洞、空氣新月征，對于結構性肺病的患者，易合并革蘭氏陰性菌感染，同時該菌也增加曲霉感染機會，此類患者應避免多種廣譜抗生素聯(lián)合使用，避免長期住院，避免長期大劑量激素使用可一定程度減少IPA發(fā)生風險。