李錦萍 伍清宇 查悅明 李建芳 秦露平 馬曉萌 萬麒昌 程木華

阿爾茨海默病（AD）是以認知功能障礙、進行性記憶力減退為核心的神經系統(tǒng)退行性疾病，其起病隱匿，病理變化的出現(xiàn)早于臨床癥狀，確診時患者神經系統(tǒng)往往已有不可逆損傷。輕度認知功能障礙（MCI）是衰老和癡呆的臨界狀態(tài)，為AD 前驅期，MCI 患者是進展為AD 的高危人群。研究顯示MCI 的發(fā)病率約為21.0%，每年約有66.7%的AD 患者由MCI 患者轉化而來。相關研究顯示，β-淀粉樣蛋白（Aβ）的過量聚集是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。此外，以Aβ 沉積作為生物標志物是潛在進展為AD 的MCI 診斷標準之一。目前治療AD 的藥物療效不理想，新藥研發(fā)失敗率高達99.7%。因此應用PET 顯像模型分析早期發(fā)現(xiàn)Aβ 沉積有助于識別MCI 患者中潛在的AD 者，從而能對其進行預防性、針對性治療，以延緩乃至阻斷其向AD 轉化。顯像劑F-AV-45 因其良好的淀粉結合親和力及較長的半衰期而被廣泛應用，通過與Aβ 特異性結合達到診斷目的，實現(xiàn)無創(chuàng)觀察大腦神經Aβ 的沉積狀況。

F-AV-45 PET 圖像結果分析的常用方法有視覺分析、圖像處理后半定量和定量分析。視覺分析較為主觀，依賴于觀察者的經驗，正常和異常攝取值之間缺乏明確的界限。標準化攝取值比值（SUVR）半定量分析結果受小腦參照區(qū)攝取變化、Aβ 結合時間不同等因素影響。因此，為了獲取更精確的Aβ 定量結合信息，學者們應用藥代動力學模型分析以便更準確地反映神經受體結合情況。但是不同藥代動力學模型設計原理不同，適用條件具有差異性，其中圖模型（Graphical plot）具有簡單易行、計算高效等特性，其通過直線擬合的方法求解動力學參數(shù)。Logan 模型是圖模型中的一種，目前被廣泛應用于對神經受體PET 顯像進行定量分析的算法中，適用于可逆性神經受體成像，被應用于多巴胺受體、多發(fā)性硬化、AD 等疾病的研究中。

目前，有關F-AV-45 PET 腦顯像應用藥代動力學圖模型獲得更精確Aβ 定量結合信息的相關研究甚少。本研究組旨在探討F-AV-45 PET 顯像Logan 模型分析對AD 與MCI 的診斷價值，為FAV-45 PET 顯像分析在鑒別AD 與MCI 患者的藥代動力學圖模型方面提供參考依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

前瞻性納入2020 年8 月至2021 年8 月在本院被診斷為AD 與MCI 的32 例患者。其中男20例、女12 例，年齡68（44～85）歲。納入標準：①AD 與MCI 的診斷符合2011 年美國國家衰老研究所（NIA） 和AD 學會（AA） 制定的AD 診斷標準（2011 年NIA-AA 診斷標準）；②能夠接受FAV-45 PET 檢查。排除標準：①有中樞神經系統(tǒng)感染、中樞腫瘤性病變、頭部外傷史等；②既往對F-AV-45 過敏；③近1 個月內參與其他臨床試驗。本研究獲得中山大學附屬第三醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號：中大附三醫(yī)倫［2020］02-136-01），所有受試者簽署了知情同意書。

二、方 法

1.F-AV-45 顯像劑制備

參照文獻［8］方法，采用回旋加速器制備的放射性核素F（廣東安迪科正電子技術有限公司）和AV-45 進行標記，最終得到乙醇含量＜10%的F-AV-45 生理鹽水溶液，再用無菌濾膜過濾得到最后制劑，放化純度＞95%。制劑經質量控制分析合格后才供受試者靜脈注射使用。

2.F-AV-45 PET/CT 掃描方案

對所有患者進行F-AV-45 PET/CT 掃描，檢查前患者需處于安靜狀態(tài)。靜脈注射F-AV-45 2.96～4.44 MBq/kg，PET/CT 掃 描（型 號Discovery Elite，美國GE 公司產）部位包括心臟和頭部。心臟掃描范圍：從心底至心尖；頭部掃描范圍：從顱底至顱頂。先行CT 體部顯像，采用智能電流、管電壓120 keV，轉速每360°為0.8 s，掃描層厚3.75 mm，螺距0.984∶1，矩陣512×512。于靜脈注射F-AV-45 后0、30、60 min 3 個時間點采集PET圖像，每個時間點先采集心臟PET 圖像2 min，再采集頭部PET 圖像5 min。采用VUE Point FX 算法對頭部PET 圖像進行重建，矩陣192×192，迭代子集24，迭代次數(shù)3，得到斷層圖像。

3.F-AV-45 PET/CT 圖像處理與分析

采用PET 圖像腦區(qū)半自動切割法，整個處理過程在統(tǒng)計參數(shù)圖（SPM）12 軟件（https://github.com/spm/spm12）和MATLAB 2014a（美 國Mathworks 公司產）軟件中完成。

三、計算18F-AV-45 代謝率K 值

根據(jù)之前做的心室動態(tài)顯像，計算出藥物經過開始的灌注峰之后基本以y ＝ax-b 的曲線下降，符合性較好。預實驗采集5 個動態(tài)時間點擬合曲線，曲線預測值與實際測量值的平均相對誤差為4.44%；若簡化為采集3 個動態(tài)時間點，則平均相對誤差為4.68%，相對于前者變化不大。鑒于遵循簡化臨床工作的原則，選取步驟簡單的3 個動態(tài)時間點擬合。

采用藥代動力學中常用的Logan 模型，通過3個動態(tài)時間點，擬合曲線，計算代謝率K 值。代謝率K 值計算步驟如下：①通過測量得到心室中比活度；②通過測得的3 點擬合曲線作為輸入函數(shù)Cp（t）；③測量感興趣區(qū)域（ROI）的比活度，同樣擬合得到輸出函數(shù)CR（t）；④通過MATLAB 2014a 軟件編寫程序，使用 Logan plot 法計算代謝率K 值，Logan plot 具體公式為：

四、統(tǒng)計學處理

結 果

一、AD 與MCI 患者基線特征

共納入32 例AD 與MCI 患者，其中AD 24 例、MCI 8 例，年齡68（44～85）歲。AD 與MCI 患者的年齡無差異（P ＞ 0.05），但簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分有差異（P ＜ 0.05），見表1。

表1 32 例AD 與MCI 患者基線特征比較

二、18F-AV-45 PET 顯像結果

F-AV-45 PET 顯像中，MCI 患者大腦皮質Aβ 顯像一般為陰性或弱陽性，AD 患者大腦皮質Aβ 顯像表現(xiàn)為陽性。AD、MCI 患者大腦皮質Aβ沉積顯像圖例見圖1。

圖1 MCI 與 AD 患者18F-AV-45 PET 顯像特征比較

三、代謝率K 值分析

1. AD 與MCI 患者代謝率K 值比較

統(tǒng)計分析顯示Logan 模型計算所得的代謝率K值在AD與MCI患者之間存在差異，AD患者為3.96（2.66，4.26），MCI 患者為2.62（1.41，2.96），兩者比較的Z = -2.350、P = 0.018。

2. Logan 模型計算所得代謝率K 值的ROC 曲線分析

對Logan 模型計算所得的代謝率K 值診斷效能進行ROC 曲線分析，結果顯示其最佳診斷閾值為3.23，且具有較高的靈敏度和特異度，見表2、圖2。

圖2 Logan 模型所得的代謝率K 值ROC 曲線

表2 Logan 模型代謝率K 值的診斷效能與最佳診斷閾值

討 論

AD 是一種隱匿、緩慢進展的神經退行性疾病，嚴重影響老年人的身心健康和生活質量。由于缺乏客觀的AD 生物標記檢查，其診斷率僅為76%，在發(fā)達國家中診斷明確的AD 患者占比不高于50%。相關研究顯示，部分MCI 患者有Aβ沉積，提示其有發(fā)展為AD 的可能，故MCI 的早期診斷具有重要意義。早期篩查MCI 中潛在轉化為AD 的患者，早發(fā)現(xiàn)、早治療，可延緩乃至阻斷其向AD 轉化。

Rabinovici 等報 道，F(xiàn)-AV-45 PET 顯 像 對于MCI 和AD 患者的早期診斷及隨訪治療具有一定指導作用。由于鑒別診斷早期AD 與MCI 對治療及預后具有重要指導作用，本研究組采用了FAV-45 PET 顯像Logan 模型分析Aβ 沉積的情況，以提高鑒別AD 與MCI 患者的診斷效能。

Choi 等提出，F(xiàn)-AV-45 是一種小分子親脂性的示蹤劑，能夠穿透完整的血腦屏障，具有良好的腦滲透性，在健康腦組織中可被快速清除；其與AD 患者Aβ 特異性結合是可飽和的，具有高親和力及快速結合的特性，且這種結合具有可逆性。Logan 模型是一種常見的圖模型，適用于藥物與受體可逆性結合的情況。相關研究顯示，在FAV-45 顯像中，Logan 模型可精確量化腦內Aβ 沉積情況。目前國內少有 將F-AV-45 PET 顯像藥代動力學模型應用于AD 與MCI 患者診斷及鑒別診斷的研究。本研究組通過Logan 模型分析AD與MCI 患者Aβ 定量結合的情況，用代謝率K 值反映F-AV-45 與腦內Aβ 結合程度，發(fā)現(xiàn)AD 患者腦內Aβ 沉積程度高于MCI 患者。ROC 曲線分析顯示應用Logan 模型計算所得的代謝率K 值在AD 與MCI 患者中具有較高的靈敏度和特異度，可反映Aβ 全腦的量化沉積程度。Cselényi 等使用Logan 模型檢測潛在的AD 患者，其Aβ 探針與AD 患者腦中Aβ 斑塊的結合分布區(qū)域和其他Aβ示蹤劑一致；診斷AD 患者時的全腦代謝率K 值接近3.0。本研究提示全腦代謝率K 值對AD 的最佳診斷閾值為3.23，這與Cselényi 等的報道相似。使用Logan 模型診斷AD 的顯像劑除了F-AV-45，還有F-AZD4694、F-f lutemetamol、F-f lorbetaben等，Logan 模型是對Aβ 沉積定量的良好工具。

目前，常見的視覺分析、SUVR 半定量分析鑒別AD 與MCI 尚存在不足：AD 與MCI 患者腦部可出現(xiàn)不同程度的Aβ 沉積，視覺分析評判AD 與MCI 患者存在一定困難；SUVR 半定量分析結果受小腦參照區(qū)攝取變化、Aβ 結合時間不同等因素影響，由于沒有預先規(guī)定的臨界值，可能會高估其診斷的特異度和靈敏度。不同于Tau 蛋白異常沉積、F-FDG 代謝等的PET 顯像分布特點，腦內Aβ 的沉積趨向平均，對于不同疾病及疾病不同發(fā)展過程均缺乏顯著的分布模式差異。而本研究中Logan 模型代謝率K 值對鑒別AD 與MCI 患者更客觀、穩(wěn)定、精確，可以作為檢測微量Aβ 沉積有價值的工具。

綜上所述，在F-AV-45 PET 顯像中，應用Logan 模型計算所得的代謝率K 值對鑒別診斷AD與MCI 具有較高價值。然而，本研究也存在局限性：本研究為前瞻性研究，納入的病例數(shù)僅32 例，且未納入健康人群，僅選取AD 與MCI 患者；由于PET 設備性能的限制（非專業(yè)動態(tài)PET 設備），采集動態(tài)時間點較少（僅選取3 個動態(tài)時間點）；構建Logan 模型時選取了全腦代謝率K 值，沒有對腦區(qū)進行分析。在后續(xù)的研究中，本研究組將進一步擴大樣本量及提高設備技術水平，進行不同腦區(qū)代謝率K 值的分析。