莫雁飛，黃 磊

(南京市中醫(yī)院浦口分院/南京市浦口區(qū)中醫(yī)院:1.心內(nèi)科;2.藥劑科,江蘇 南京 211800)

心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常類型，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，常引起左心房擴(kuò)大，易在左心耳處形成血栓，而血栓脫落導(dǎo)致的腦栓塞是其重要的致殘和致死病因[1]。抗凝治療是心房顫動(dòng)治療的核心環(huán)節(jié)，但我國(guó)心房顫動(dòng)患者接受有效抗凝的比例仍然較低，且不同醫(yī)院抗凝治療率差異較大[2]。對(duì)于首診在基層醫(yī)院的心房顫動(dòng)患者，心血管內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)給予更高重視?，F(xiàn)有的抗凝藥物選擇較多，新型口服抗凝藥物如利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群等已經(jīng)開(kāi)始在臨床中應(yīng)用，但華法林作為經(jīng)典的維生素K依耐型抗凝藥有更多的臨床適應(yīng)證，包括靜脈血栓栓塞性疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防、心房顫動(dòng)血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等[3]，因此該藥仍然是目前臨床中使用最為廣泛的抗凝藥物。華法林通過(guò)抑制維生素K及其2，3-環(huán)氧化物的相互轉(zhuǎn)化，使含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在沒(méi)有抗凝血生物活性的前體階段，從而產(chǎn)生抗凝作用[4]。由于華法林治療窗較窄，在代謝方面存在基因多態(tài)性，可與多種藥物、食物存在相互作用，影響抗凝效果，在臨床療效和不良反應(yīng)(如出血并發(fā)癥)方面?zhèn)€體差異較大。隨著臨床藥學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)已有大型三甲醫(yī)院出現(xiàn)了以臨床藥師主導(dǎo)的抗凝門診，臨床藥師及時(shí)開(kāi)展華法林抗凝評(píng)價(jià)工作，取得了較好的治療效果[5]。本研究通過(guò)回顧性分析，評(píng)價(jià)了華法林抗凝效果，總結(jié)了臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，為引入臨床藥師進(jìn)行進(jìn)一步干預(yù)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)奠定了基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料 通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)抽選2019年1月至2020年8月本院心房顫動(dòng)/陣發(fā)性心房顫動(dòng)且使用華法林治療患者108例。

1.2方法 對(duì)患者病歷資料進(jìn)行閱讀、歸納、整理。收集患者基礎(chǔ)信息，包括基礎(chǔ)疾病、病史、性別、年齡、藥物使用情況，分析患者病情特點(diǎn)與抗凝的關(guān)系。采用CHA2DS2-VASC評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)栓塞風(fēng)險(xiǎn)，CHA2DS2-VASC評(píng)分均大于2分時(shí)提示存在較高栓塞風(fēng)險(xiǎn)；采用HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)，HAS-BLED評(píng)分大于3分時(shí)提示存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)華法林用藥劑量、并發(fā)癥用藥、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)等進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，計(jì)算INR達(dá)標(biāo)率，統(tǒng)計(jì)華法林相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用患者出院前最后1次INR測(cè)定值作為是否達(dá)標(biāo)的目標(biāo)值。若INR為2.0～3.0時(shí)表示達(dá)標(biāo)，若INR<2.0或>3.0時(shí)表示未達(dá)標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1患者基本資料分析 患者年齡37～93歲，平均(68.7±11.7)歲，其中行人工瓣膜置換術(shù)5例(行二尖瓣置換術(shù)3例，行二尖瓣置換術(shù)聯(lián)合三尖瓣成形術(shù)1例，行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)1例)，行冠狀動(dòng)脈(冠脈)內(nèi)支架植入術(shù)5例?；颊叨嗪喜⒏哐獕翰?、心立衰竭等，常用的藥物有降壓藥物、利尿劑、β受體阻滯劑等。見(jiàn)表1。

表1 患者基本資料分析(n=108)

2.2患者栓塞、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及INR達(dá)標(biāo)情況 108例患者中，108例(100.00%)CHA2DS2-VASC評(píng)分大于2分；34例(31.48%)HAS-BLED評(píng)分大于3分；78例(72.22%)INR<2.0，8例(7.41%)INR>3.0，22例(20.37%)INR為2.0～3.0。

2.3華法林用藥情況及INR監(jiān)測(cè)頻次 華法林用藥劑量范圍為0.625～5.000 mg，平均日劑量(2.06±0.82)mg。INR波動(dòng)于0.77～7.90。108例患者中，5例在出院時(shí)更換為氯吡格雷，3例停用華法林。達(dá)標(biāo)的22例患者住院期間調(diào)整劑量次數(shù)為1～3次。華法林劑量調(diào)整及INR監(jiān)測(cè)頻次見(jiàn)表2。

表2 華法林劑量調(diào)整及INR監(jiān)測(cè)頻次

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況 在院期間共發(fā)生出血事件5例(4.63%)，其中嚴(yán)重肌肉間血腫1例、皮下瘀斑1例、尿潛血陽(yáng)性2例、糞潛血陽(yáng)性1例。除1例尿潛血陽(yáng)性患者及1例肌肉間血腫患者有明確的INR升高，考慮為華法林誘發(fā)；其他3例患者無(wú)法證實(shí)為華法林誘發(fā)。

3 討 論

根據(jù)中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)及美國(guó)安全用藥研究所公布的高警示藥品目錄，華法林屬于高警示藥品，華法林的不當(dāng)使用會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重的傷害。我國(guó)心房顫動(dòng)發(fā)生率較高，早期的大型流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)一般人群的心房顫動(dòng)發(fā)生率為0.61%，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，心房顫動(dòng)發(fā)生率呈增加趨勢(shì)[9]。在上海市金山區(qū)9個(gè)社區(qū)65歲以上老年人的篩查中發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)標(biāo)化患病率達(dá)3.02%[10]。心房顫動(dòng)患者多伴有其他疾病，如高血壓、心力衰竭、冠心病等[9]。盡管新型口服抗凝藥已經(jīng)上市多年，但其價(jià)格昂貴及適應(yīng)證范圍較窄。華法林在心房顫動(dòng)患者的抗凝治療中仍然處于核心地位，特別是對(duì)于中低收入患者而言，華法林具有極高的性價(jià)比。目前，關(guān)于華法林在心房顫動(dòng)合并瓣膜置換術(shù)患者中的應(yīng)用研究較多，這些研究均肯定了華法林作為一線抗凝藥物的重要作用，并提出了不同情況下華法林的合理劑量范圍及監(jiān)測(cè)、調(diào)整方案[11]。臨床可通過(guò)監(jiān)測(cè)INR值來(lái)確定華法林的抗凝效果，同時(shí)可根據(jù)INR值來(lái)調(diào)整其劑量?！度A法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)(2013)》推薦的抗凝最佳INR范圍為2.0～3.0，此時(shí)能較好預(yù)防血栓栓塞且出血風(fēng)險(xiǎn)較低。INR<2.0時(shí)，心房顫動(dòng)合并腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加[3]。有研究認(rèn)為，不合并心房顫動(dòng)的單純?nèi)斯C(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)老年患者華法林INR安全范圍為1.8～2.5[6]。部分臨床試驗(yàn)建議，高齡患者應(yīng)適度降低抗凝強(qiáng)度，宜采用較低的INR目標(biāo)值(1.8～2.5)[7-8]。非瓣膜性心房顫動(dòng)患者華法林INR安全范圍為2.0～3.0，其他適應(yīng)證患者華法林INR安全范圍為2.0～3.0。本研究納入患者包含了陣發(fā)性心房顫動(dòng)、永久性心房顫動(dòng)、瓣膜置換合并心房顫動(dòng)及有多種并發(fā)癥的復(fù)雜患者，因此確定INR達(dá)標(biāo)范圍為2.0～3.0。

本研究結(jié)果顯示，患者INR達(dá)標(biāo)率僅僅為20.37%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)[12-13]報(bào)道的抗凝達(dá)標(biāo)率。提示心房顫動(dòng)患者華法林抗凝達(dá)標(biāo)情況不容樂(lè)觀，達(dá)標(biāo)率較低，這可能與醫(yī)生高估華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)而采取低強(qiáng)度抗凝策略有關(guān)[14]。服用華法林只是手段，而INR達(dá)標(biāo)才能最終達(dá)到抗凝目標(biāo)。如INR未達(dá)標(biāo)，首次檢測(cè)INR后應(yīng)隔日監(jiān)測(cè)1次，并據(jù)INR結(jié)果及時(shí)調(diào)整華法林劑量。本研究中，患者INR檢測(cè)頻次不足，可能與接受抗凝治療的老年患者治療依從性差、配合程度較低相關(guān)。本研究中，5例患者在出院時(shí)更換為氯吡格雷治療，主要與不能定期隨訪、出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；3例患者出院時(shí)由于年齡大于85歲，不能接受規(guī)范復(fù)診監(jiān)測(cè)INR，故停用華法林且未使用抗血小板藥物。本研究結(jié)果顯示，INR波動(dòng)于0.77～7.90，其中INR最高為7.90。該例INR最高患者經(jīng)過(guò)小劑量維生素K1(3 mg)肌內(nèi)注射并停用1次華法林處理后，INR恢復(fù)至目標(biāo)范圍。本研究中，1例患者發(fā)生了左下肢肌肉間血腫，回顧其診療過(guò)程，與該患者有約1年未進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)密切相關(guān)。因此，詳細(xì)而充分評(píng)估抗凝治療獲益及出血風(fēng)險(xiǎn)，可提高患者依從性及治療安全性和有效性，特別是對(duì)于高齡、出血風(fēng)險(xiǎn)高患者。

提高華法林的抗凝效果，并且將出血風(fēng)險(xiǎn)降到最低，是臨床工作一直面臨的挑戰(zhàn)。臨床藥師的作用是為患者及臨床醫(yī)生提供臨床用藥咨詢及用藥監(jiān)護(hù)，本院心血管內(nèi)科暫無(wú)專職臨床藥師，這也可能是華法林抗凝達(dá)標(biāo)率較低的因素之一。國(guó)外有研究證實(shí)，?？婆R床藥師參與抗凝藥物全程管理，可顯著改善患者治療依從性及華法林抗凝治療質(zhì)量，并且臨床醫(yī)生參與長(zhǎng)期隨訪可獲得更好的INR達(dá)標(biāo)率[15-18]。在大型三甲醫(yī)院，開(kāi)設(shè)藥學(xué)抗凝門診，為患者提供專業(yè)的藥學(xué)服務(wù)已不鮮見(jiàn)。有研究證實(shí)了臨床藥師參與抗凝服務(wù)管理的益處[5,18-19]。因此，很有必要在抗凝管理過(guò)程中引入臨床藥師，并增強(qiáng)臨床醫(yī)生、護(hù)理人員及患者對(duì)華法林及INR監(jiān)測(cè)重要性的認(rèn)識(shí)，積極鼓勵(lì)臨床藥師開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)、用藥教育及隨訪，這對(duì)于改善及提高華法林抗凝效果具有重要的臨床意義[20]。

綜上所述，本院心血管內(nèi)科在華法林臨床應(yīng)用中存在不足，主要表現(xiàn)在起始用量不足、INR達(dá)標(biāo)率低、劑量調(diào)整及INR監(jiān)測(cè)不規(guī)范等。作為心血管內(nèi)科臨床醫(yī)生，在使用華法林抗凝治療過(guò)程中應(yīng)及時(shí)評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用效果及發(fā)現(xiàn)存在的問(wèn)題。參照大型三甲醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)，可以引入心血管?？婆R床藥師參與華法林抗凝治療的全程管理，成立多學(xué)科診療協(xié)作組，還可以開(kāi)設(shè)專門的抗凝藥學(xué)門診。臨床藥師指導(dǎo)患者用藥及監(jiān)測(cè)患者的抗凝效果，可以將隨訪中將發(fā)現(xiàn)的用藥問(wèn)題及時(shí)反應(yīng)給臨床醫(yī)生，從而規(guī)范華法林的臨床應(yīng)用。對(duì)于臨床藥師而言，應(yīng)充分發(fā)揮其專業(yè)優(yōu)勢(shì)，積極參與優(yōu)化華法林治療方案，開(kāi)展臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)，努力提高醫(yī)患雙方對(duì)華法林的認(rèn)知。未來(lái)，臨床藥師可在患者接受華法林治療前進(jìn)行VKORC1、CYP2C9、CYP4F2基因多態(tài)性檢測(cè)[21]，了解華法林代謝情況，與臨床醫(yī)生一起制訂有效、安全的華法林治療方案。