孔曉婷 綜述，汪元汲，沈國(guó)雙，楊 惠△ 審校

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，青海 西寧 810016；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810016)

伴隨國(guó)家西部大開發(fā)戰(zhàn)略的實(shí)施，民航建設(shè)及高原旅游業(yè)逐步興起，大量低海拔地區(qū)人員進(jìn)入高原，這在一定程度上導(dǎo)致高原缺氧疾病發(fā)生率及病死率的增高。高海拔能迫使人體動(dòng)脈血氧分壓和血氧飽和度降低，導(dǎo)致組織缺氧并影響機(jī)體的正常生理功能[1]。當(dāng)發(fā)生急性高原缺氧時(shí)，輕者表現(xiàn)為高原反應(yīng)，重者會(huì)誘發(fā)高原肺水腫(HAPE)和高原腦水腫(HACE)；而慢性高原缺氧會(huì)引起紅細(xì)胞增多癥和心血管疾病等[1]。針對(duì)不同類型高原缺氧疾病，治療方法有本質(zhì)性差異。因此，本文就不同類型高原低氧疾病及對(duì)應(yīng)治療藥物進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，以期為不同類型高原缺氧疾病的治療提供參考。

1 高原缺氧疾病的分類

機(jī)體在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)對(duì)低氣壓及低氧環(huán)境產(chǎn)生不適，出現(xiàn)代償功能失調(diào)時(shí)則表現(xiàn)為急性高原缺氧疾病。急性高原缺氧疾病又分為良性急性高原病和惡性急性高原病[2]。良性急性高原病指急性高原反應(yīng)，表現(xiàn)為頭疼、頭暈、氣短、惡心、嘔吐、發(fā)紺等癥狀。惡性急性高原病則主要指急性HAPE和急性HACE。HAPE是由于低氧刺激外周化學(xué)感受器而反射性興奮呼吸中樞，使呼吸加深、加快，導(dǎo)致肺泡通氣量增加、氧自由基及炎性介質(zhì)等破壞肺泡血?dú)馄琳?，以及紅細(xì)胞和血漿蛋白漏出至間質(zhì)或肺泡[3]。HACE是由于缺氧使腦細(xì)胞氧化磷酸化水平降低，抑制鈉鉀ATP酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留、血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子增加，以及微血管通透性增高，從而引起水腫。

慢性高原缺氧疾病主要包括高原紅細(xì)胞增多癥和心血管疾病。造成以上疾病的主要原因：一是長(zhǎng)期缺氧會(huì)導(dǎo)致垂體-腎上腺髓質(zhì)軸的激素水平異常、兒茶酚胺大量分泌，以及外周血管收縮且阻力增加，繼發(fā)或加重原有的肺動(dòng)脈高壓[4]。同時(shí)，腎臟促紅細(xì)胞生成素分泌增多，導(dǎo)致紅細(xì)胞過(guò)度增生，進(jìn)而加重微循環(huán)障礙，影響全身組織器官。二是機(jī)體嚴(yán)重缺氧會(huì)導(dǎo)致自由基清除不及時(shí)，引起活性氧大量堆積而激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。心肌組織產(chǎn)生能量不足，可引起心肌組織異常收縮，以及大量的細(xì)胞凋亡和組織壞死。

2 高原缺氧疾病的治療

治療高原缺氧疾病的主要措施是提高吸入氣中的氧分壓，單純吸氧或單純升高環(huán)境中的氣壓可以提高氧分壓。目前，針對(duì)高原缺氧疾病的最主要手段是高壓氧治療(在高氣壓環(huán)境中吸氧氣)。高壓氧治療能夠及時(shí)有效地提高肺泡氧分壓，使腦組織的有氧代謝增加；同時(shí)，血管收縮效應(yīng)可減輕腦水腫對(duì)毛細(xì)血管的壓迫，降低顱內(nèi)壓，從而可盡快改善患者一系列缺氧癥狀，促進(jìn)患者蘇醒。此外，高壓氧治療還可使肺水腫消失，改善肺通氣功能，從而糾正心肌及其它重要器官的缺氧狀態(tài)，防止因肺水腫而導(dǎo)致的死亡。盡管高壓氧治療能產(chǎn)生一定的治療效果，但有部分患者仍表現(xiàn)不適癥狀，因此針對(duì)此類患者需進(jìn)一步開展有針對(duì)性的藥物治療。高原缺氧性疾病的防治藥物見表1。

表1 高原缺氧性疾病的防治藥物

續(xù)表1 高原缺氧性疾病的防治藥物

2.1呼吸系統(tǒng)防治藥物

2.1.1鈣通道阻滯劑 硝苯地平作為鈣通道阻滯劑，是目前治療HAPE最常用的藥物之一,其作用機(jī)制主要為:硝苯地平能選擇性阻斷鈣通道，抑制跨膜Ca2+內(nèi)流，干擾Ca2+利用，從而擴(kuò)張肺血管和支氣管平滑肌，降低肺動(dòng)脈高壓，減少滲出，有效改善HAPE[5]。通常口服硝苯地平緩釋制劑30 mg/12 h能降低肺動(dòng)脈壓，但其可能引起全身性不良反應(yīng)如低血壓[6]。既往有過(guò)HAPE者應(yīng)額外考慮預(yù)防性口服硝苯地平緩釋劑30 mg(2次/天)或他達(dá)拉非10 mg(2次/天)。

2.1.2磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑也是目前治療HAPE最常用的藥物之一。西地那非和他達(dá)拉非是5型磷酸二酯酶的選擇性抑制劑。西地那非治療HAPE的效果優(yōu)于硝苯地平，其作用靶點(diǎn)在肺部，可選擇性地?cái)U(kuò)張肺部而非全身的血管，在降低肺動(dòng)脈壓的同時(shí)可減少低血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并可加速由缺氧介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞滲漏的恢復(fù)[7]。通常可用西地那非(50 mg/12 h，口服)或他達(dá)拉非(10 mg/12 h，口服)代替硝苯地平。對(duì)于HAPE患者，利尿劑(如呋塞米)是禁用的，其對(duì)患者沒(méi)有療效且許多患者服用后會(huì)出現(xiàn)循環(huán)容量下降[8]。HAPE患者心臟功能是正常的，使用地高辛和乙酰膽堿酯酶抑制劑降低后負(fù)荷是無(wú)效的。如果及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)至低海拔地區(qū)，HAPE患者通常在24～48 h內(nèi)會(huì)得到緩解，但轉(zhuǎn)運(yùn)至低海拔時(shí)應(yīng)避免用力，警惕HAPE再次復(fù)發(fā)。

2.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)防治藥物

2.2.1紅景天提取物 紅景天是傳統(tǒng)藏藥，是目前應(yīng)用最為廣泛的高原病預(yù)防藥物，其主要成分紅景天苷能通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子-1α/mi-croRNA210/信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和線粒體能量代謝，減輕低壓缺氧誘導(dǎo)的缺氧性腦損傷[9]。此外，紅景天苷還通過(guò)調(diào)節(jié)永久性大腦中動(dòng)脈閉塞后的磷脂酰肌醇-3激-酶/蛋白激酶B/核因子E2相關(guān)因子2/核因子-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)減少神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[10-12]。紅景天有膠囊、口服液、飲片等多種服用方式，價(jià)格便宜，購(gòu)買方便，初入高原人群在進(jìn)入高原前10～30 d，可根據(jù)所購(gòu)買紅景天產(chǎn)品使用說(shuō)明進(jìn)行服用，對(duì)預(yù)防高原病有顯著效果。

2.2.2乙酰唑胺 乙酰唑胺防治急性HAPE及HACE效果顯著，是美國(guó)食物藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的防治急性高原病的唯一藥物[13]。乙酰唑胺作用于腎小管的上皮細(xì)胞，通過(guò)抑制碳酸酐酶活性，使HCO3-重吸收減少，產(chǎn)生利尿作用，同時(shí)刺激呼吸道，增加動(dòng)脈氧分壓，并減少腦脊液的生成，促進(jìn)血腦屏障的離子轉(zhuǎn)運(yùn)。除此之外，乙酰唑胺通過(guò)鈣激活鉀通道的激活，促進(jìn)血管舒張，增加血流，改善HACE癥狀。口服乙酰唑胺(125～250 mg/12 h)或使用緩釋膠囊(500 mg,每天1次)可降低高原病的發(fā)生率。有研究顯示，急進(jìn)高海拔地區(qū)人員口服62.5 mg/12 h劑量的乙酰唑胺可預(yù)防高原病，通常在前一晚服用可抑制碳酸酐酶，增加通氣，而且睡前口服乙酰唑胺125 mg可減少周期性呼吸次數(shù)，抑制血氧大幅下降[7]。截至目前，乙酰唑胺是預(yù)防急性高原病相對(duì)安全有效且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的藥物，其藥物不良反應(yīng)通常表現(xiàn)為情緒緊張和多尿。由于乙酰唑胺屬磺胺類藥物，因此在使用該藥前要詢問(wèn)患者既往過(guò)敏病史，對(duì)于磺胺類或類磺胺結(jié)構(gòu)藥物過(guò)敏者禁用[14]。

2.2.3地塞米松 地塞米松為人工合成類固醇激素，主要用于防治中度至重度進(jìn)行性高原病或HACE。目前，關(guān)于地塞米松抗高原病的作用機(jī)制尚未完全闡明，其可能與抑制前列腺素合成和釋放，改善血腦屏障通透性，減輕細(xì)胞水腫，抑制炎性細(xì)胞聚集和吞噬作用，合成并釋放炎癥介質(zhì)，抑制腦脊液的分泌等有關(guān)[15]。對(duì)于HACE和嚴(yán)重急性高原病患者，地塞米松首劑使用劑量為8 mg，隨后調(diào)整為4 mg/6 h可能有助于恢復(fù)。地塞米松應(yīng)該口服，但如果情況不允許，可以通過(guò)肌內(nèi)注射或靜脈滴注，有需要可加用乙酰唑胺250 mg(2次/天)。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，HACE可能需要數(shù)小時(shí)到數(shù)周才能完全治愈。此外，地塞米松(2 mg/6 h或4 mg/12 h)可作為乙酰唑胺的替代品[16]。

2.3心血管系統(tǒng)疾病的治療藥物

2.3.1利尿劑 治療急性高原反應(yīng)與高原心臟病過(guò)程中最常用的利尿劑是呋塞米。該藥作用于腎小管髓袢后壁段抑制NaCl的重吸收，促進(jìn)尿鈉排泄，消除水鈉潴留，造成循環(huán)血量減少，間接地使患者肺動(dòng)脈壓、回心血量及右心室舒張末期壓力下降，從而改善心功能和運(yùn)動(dòng)耐量[17]。呋塞米可用于急性高原病和高原心臟病的治療，但不推薦用于預(yù)防，其推薦起始劑量為20～40 mg，每天1次，后可根據(jù)需要調(diào)整用量，但每天最大劑量通常不超過(guò)120～160 mg，過(guò)量可能會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)的大量丟失及交叉過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)磺胺類藥和噻嗪類利尿藥過(guò)敏者禁用[18]。

2.3.2硝普鈉 硝普鈉作為治療心血管疾病的常見藥物可用于高原病的治療，其機(jī)制是刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平，擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，增強(qiáng)心室順應(yīng)性，促進(jìn)心肌供氧，提高心臟射血能力[19]。治療高原缺氧引起的心力衰竭時(shí)，硝普鈉的起始劑量為0.3 μg/(kg·min)，可逐漸增加直到實(shí)現(xiàn)期望的血流動(dòng)力學(xué)目標(biāo)，但通常不超過(guò)5 μg/(kg·min)。低血壓、藥物反跳現(xiàn)象及耐藥性形成是硝普鈉常見的不良反應(yīng)，使用時(shí)最好通過(guò)微量泵注入，以確保精確的給藥速度和劑量。為了避免血壓過(guò)低，給藥劑量同樣應(yīng)從小劑量開始，在使用時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者血壓可防止并及時(shí)發(fā)現(xiàn)低血壓的發(fā)生。肺功能不全者慎用，其可能會(huì)加重低氧血癥。長(zhǎng)期服用硝普鈉會(huì)損傷肝、腎功能[20]。

2.3.3多巴酚丁胺 多巴酚丁胺是一種新型的腎上腺素藥物，起效快，效果確切，目前已廣泛應(yīng)用于高原心臟病患者。多巴酚丁胺可顯著刺激心臟β1腎上腺受體，從而促進(jìn)Ca2+進(jìn)入心臟細(xì)胞膜，使搏出量增加；同時(shí)可降低外周血管阻力、肺毛細(xì)血管楔壓和心室充盈壓，促進(jìn)房室結(jié)傳導(dǎo)，增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心功能[21]。多巴酚丁胺初始劑量為2.5～5.0 μg/(kg·min)，而后每增加2.5 μg/(kg·min)，直至獲得所需療效。多巴酚丁胺常與硝普鈉聯(lián)合應(yīng)用治療高原心臟病，其對(duì)改善心功能及保護(hù)腎臟具有積極作用[21]。

3 展 望

目前，治療高原缺氧性疾病的本質(zhì)是通過(guò)降低肺動(dòng)脈高壓，抑制炎性反應(yīng)，減輕水腫來(lái)改善患者癥狀，臨床上常用鈣通道阻滯劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、利尿劑等藥物。雖然西藥已在臨床上被廣泛應(yīng)用，但其不良反應(yīng)及禁忌證較多。中藥具有不良反應(yīng)少、治療手段和方法靈活等特點(diǎn)，因此，中西藥聯(lián)合應(yīng)用將有望成為未來(lái)預(yù)防和治療高原急慢性疾病的有效手段。