魏小清,林捷如,葉 芳,蔡姍芳,吳清清,程烽琴,楊 蕓,王 堯

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,福建 福州 350001)

結(jié)直腸癌發(fā)生率及病死率在惡性腫瘤中分別位居第4位和第3位[1]。奧沙利鉑是鉑類衍生化療藥物，其聯(lián)合5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣(FOLFOX方案)或卡培他濱(XELOX方案)是晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案，也是中晚期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助方案之一[2-3]。奧沙利鉑致周圍神經(jīng)病變(OIPN)是常見、難治的不良反應(yīng)，分為急性O(shè)IPN和慢性O(shè)IPN。急性O(shè)IPN典型表現(xiàn)為奧沙利鉑靜脈滴注后幾分鐘至數(shù)小時出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端、口腔和咽喉部感覺異常、疼痛，通常伴有肌肉痙攣、吞咽困難，寒冷刺激下會加重不良反應(yīng)[4]。慢性O(shè)IPN表現(xiàn)為雙側(cè)遠(yuǎn)端肢體以“襪子和手套”樣分布出現(xiàn)對稱性感覺異常、疼痛、麻木、本體感覺改變、振動知覺喪失、共濟(jì)失調(diào)和功能障礙，通常下肢比上肢更為嚴(yán)重，會導(dǎo)致患者日?；顒幽芰妥岳砟芰ο陆?、跌倒風(fēng)險增加[5]。即使停止化療后，大約三分之二的患者神經(jīng)病變癥狀可能會持續(xù)1年或更長時間[6]。急性O(shè)IPN為一過性、可逆性反應(yīng)，通常在48～72 h內(nèi)消失，很少造成化療劑量減少或中止。慢性O(shè)IPN持續(xù)時間長，且對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)面影響。DAULT等[7]對57例接受奧沙利鉑治療的患者進(jìn)行長期隨訪，高達(dá)70%患者在術(shù)后22個月仍有神經(jīng)病變癥狀。國內(nèi)外關(guān)于OIPN危險因素的研究較少見，本研究評估了OIPN獨立危險因素并構(gòu)建了風(fēng)險預(yù)測模型,旨在為臨床制定早期干預(yù)措施提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年7月至2020年8月本院結(jié)直腸癌患者265例，將其分為OIPN組(181例)和非OIPN組(84例)。選取2020年10月至2021年3月結(jié)直腸癌患者64例作為驗證組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理明確為結(jié)直腸癌；(2)化療方案為FOLFOX方案或XELOX方案；(3)完成化療計劃；(4)資料完整，隨訪可靠；(5)預(yù)計生存時間大于或等于6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)新輔助化療；(2)嚴(yán)重心、肝、肺等病變；(3)既往使用紫杉醇、長春新堿等藥物引起神經(jīng)病變。

1.2方法 收集OIPN組、非OIPN組患者性別、文化程度、婚姻狀況、高血壓史、飲酒史，以及腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤切除史、腫瘤分期等資料并進(jìn)行單因素分析，將單因素分析中有顯著差異的變量納入logistic回歸分析模型確定OIPN的獨立預(yù)測因子并構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型。應(yīng)用風(fēng)險預(yù)測模型對驗證組患者進(jìn)行預(yù)測。世界衛(wèi)生組織制定的OIPN分級標(biāo)準(zhǔn)：0級為無異常；1級為感覺異常，深腱反射減弱；2級為感覺異常嚴(yán)重，輕度無力；3級為無法耐受的感覺異常，運(yùn)動明顯減弱；4級為癱瘓[8]。

2 結(jié) 果

2.1OIPN組、非OIPN組一般資料與臨床病理特征比較 OIPN組、非OIPN組在性別、文化程度、婚姻狀況、高血壓史、飲酒史、血紅蛋白水平、清蛋白水平、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤切除史、腫瘤分期、合用靶向藥物方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。OIPN組、非OIPN組在年齡、糖尿病史、吸煙史、體重指數(shù)、奧沙利鉑累積使用量方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 OIPN組、非OIPN組一般資料與臨床病理特征比較

續(xù)表1 OIPN組、非OIPN組一般資料與臨床病理特征比較

2.2OIPN影響因素分析及風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建 多因素logistic回歸分析模型中自變量賦值見表2。年齡、糖尿病史、吸煙史、體重指數(shù)、奧沙利鉑累積使用量是OIPN的獨立危險因素(P<0.05)。建立的風(fēng)險預(yù)測模型為：Z=0.033×年齡+1.140×糖尿病史+0.691×體重指數(shù)+0.711×吸煙史+0.919×奧沙利鉑累積使用量—2.004。見表3。

表2 自變量賦值

表3 多因素logistic回歸分析

2.3風(fēng)險預(yù)測模型擬合優(yōu)度檢驗及預(yù)測效果分析 風(fēng)險預(yù)測模型擬合優(yōu)度良好(χ2=5.808，P=0.669)。風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測OIPN的ROC曲線下面積為0.749(95%CI：0.688～0.810)，最大Youden指數(shù)為0.279，靈敏度和特異度分別為77.4%和64.6%。見圖1。

圖1 ROC曲線

2.4風(fēng)險預(yù)測模型的驗證效果 根據(jù)風(fēng)險預(yù)測模型對驗證組(OIPN 41例，非OIPN 23例)進(jìn)行評估，結(jié)果顯示：OIPN 37例(假陽性6例)，非OIPN 27例(假陰性10例)。風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測OIPN的靈敏度和特異度分別為75.6%(31/41)和73.9%(17/23)。

3 討 論

奧沙利鉑是第3代鉑類藥物，通過產(chǎn)生水化衍生物以DNA為靶點，其中鉑原子與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，是治療結(jié)直腸癌、胃癌等多種惡性腫瘤的主要化療藥物[9]。然而，奧沙利鉑會積蓄在背根神經(jīng)節(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞體線粒體受損、氧化應(yīng)激、炎癥，從而使細(xì)胞結(jié)構(gòu)、分子功能受損及代謝紊亂，甚至凋亡；同時會激活小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和肥大細(xì)胞，改變離子通道的活性和表達(dá)，造成神經(jīng)毒性、過度興奮[10]。篩選高風(fēng)險人群，消除可控的高危因素，及時采取個性化、前瞻性的干預(yù)措施對防治OIPN具有重要意義。本研究中，風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測OIPN的ROC曲線下面積為0.749，提示該模型預(yù)測效果較好。在驗證組中，風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測OIPN的靈敏度和特異度分別為75.6%和73.9%，提示該模型實際預(yù)測效果良好。該風(fēng)險預(yù)測模型擬合優(yōu)度良好，表明預(yù)測結(jié)果和實際情況一致性較高。臨床醫(yī)護(hù)工作者可根據(jù)該模型較準(zhǔn)確判斷患者出現(xiàn)OIPN的風(fēng)險。

本研究結(jié)果顯示，年齡是OIPN的獨立危險因素。隨著年齡的增長，身體功能逐漸衰退，免疫力下降，患者容易受外界刺激的影響。BULLS等[11]發(fā)現(xiàn)，老年患者出現(xiàn)OIPN的概率明顯高于年輕患者，糖尿病患者發(fā)生OIPN是非糖尿病患者的3.127倍。糖尿病會導(dǎo)致包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多個系統(tǒng)受損，超過50%的糖尿病患者出現(xiàn)了周圍神經(jīng)病變，糖尿病也是神經(jīng)病變的最常見原因[12]。奧沙利鉑會加重糖尿病患者周圍神經(jīng)病變程度，因此，化療期間需要動態(tài)監(jiān)測患者血糖水平并使其保持正常范圍。本研究結(jié)果顯示，奧沙利鉑累積使用量是OIPN的重要危險因素。OIPN屬于劑量-限制性病變，其癥狀隨著累積劑量的增加而加重。YOSHINO等[13]對1 313例Ⅲ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行開放性、多中心的3期隨機(jī)臨床試驗，將分別接受3個月和6個月化療方案的患者進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，2組無進(jìn)展生存期無顯著差異。然而，接受3個月化療患者的神經(jīng)病變發(fā)生率明顯低于6個月患者。因此，對于術(shù)后低復(fù)發(fā)風(fēng)險患者采用3個月的化療療程可能是最合適的。本研究結(jié)果顯示，肥胖是OIPN的危險因素。一方面，肥胖患者體表面積大，單次使用奧沙利鉑的劑量多，同時肥胖常合并糖尿病等并發(fā)癥；另一方面，肥胖患者活動能力下降，運(yùn)動量減少。運(yùn)動已被證實可有效減輕化療期間神經(jīng)病變程度[14]。本研究結(jié)果顯示，有吸煙史患者比無吸煙史患者更容易出現(xiàn)OIPN。煙草中的尼古丁是神經(jīng)毒素，可侵害人體神經(jīng)系統(tǒng)[15]，因此化療期間戒煙具有重要意義。

慢性O(shè)IPN可造成長期嚴(yán)重不良影響，目前并未有明確的藥物可預(yù)防和治療OIPN。美國臨床腫瘤學(xué)會推薦度洛西汀可治療OIPN，但藥物的不良反應(yīng)(口干、頭暈等)限制了該藥物的使用[16]。OIPN的護(hù)理管理尤為重要，具體包括：(1)入院時告知患者化療的療效、相關(guān)不良反應(yīng)及防護(hù)措施。(2)化療期間注意保暖，溫水洗漱，避免肢體接觸低溫物品，必要時佩戴手套。根據(jù)自身體能進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動，穿防滑鞋襪，避免跌倒，尤其是老年人。(3)盡可能選擇中心靜脈導(dǎo)管輸注奧沙利鉑。(4)鼓勵多攝入新鮮蔬菜、水果，避免食用辛辣等刺激性食物。KIM等[17]研究發(fā)現(xiàn),超過一半的結(jié)直腸癌患者在停藥后1年仍有OIPN。本研究只探討了治療3個月后的神經(jīng)病變程度，未進(jìn)一步追蹤隨訪，而且樣本量較少，為單中心研究，因此研究結(jié)果可能會出現(xiàn)選擇性偏差。

綜上所述，OIPN與年齡、糖尿病史、吸煙史、體重指數(shù)、奧沙利鉑累積使用量有關(guān)。本研究所建立的OIPN風(fēng)險預(yù)測模型具有良好的風(fēng)險預(yù)測能力，可為臨床篩選OIPN高?；颊咛峁﹨⒖?。