魏麗萍，耿建寶，劉燁輝

(濟(jì)南市人民醫(yī)院:1.神經(jīng)內(nèi)科;2.信息科,山東 濟(jì)南 271100)

經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化評估或標(biāo)準(zhǔn)化及高級評估后仍然未能找到病因的缺血性腦卒中稱為隱源性腦卒中(CS)。CS占缺血性腦卒中的25%，其與右向左分流(RLS)關(guān)系密切[1]。RLS分為心內(nèi)水平分流和心外水平分流，前者包括卵圓孔未閉(PFO)和房室間隔缺損，后者包括肺動(dòng)靜脈瘺(PAVF)和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，其中PFO占所有病因的95%[2]。PFO在中國普通人群中的發(fā)生率為10%～27%[3]，但在CS中可高達(dá)44%～66%[4]。目前，PFO較為公認(rèn)的主要發(fā)病機(jī)制為反常栓塞，即靜脈源性栓子通過未閉合的卵圓孔由右心房直接到達(dá)左心房而進(jìn)入體循環(huán)，造成腦栓塞。

心房顫動(dòng)(房顫)是心源性腦卒中的主要病因。房顫時(shí)心房喪失有效的收縮和規(guī)律的心室反應(yīng)，影響心腔內(nèi)的血流速度，導(dǎo)致血液瘀滯于此，同時(shí)心房和心耳的內(nèi)皮結(jié)構(gòu)也發(fā)生解剖學(xué)微觀變化并造成分子水平的功能障礙，導(dǎo)致附壁血栓形成，而附壁血栓極易脫落至動(dòng)脈循環(huán)發(fā)生腦栓塞。本研究通過比較CS合并大量RLS患者和房顫合并腦栓塞患者在人口資料學(xué)、傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素及影像特征之間的差異，以期加深對CS的認(rèn)識。

1 資料與方法

1．1一般資料 選取2018年1月至2020年12月本院神經(jīng)內(nèi)科住院的發(fā)病1周內(nèi)就診的急性腦梗死患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)擬定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)完善血液實(shí)驗(yàn)室檢查及心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、心臟彩色多普勒超聲(彩超)、頭部磁共振成像(MRI)、頭頸部血管評估[磁共振血管成像(MRA)、CT血管成像、經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)或頸動(dòng)脈彩超]等檢查，完成美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分和反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)量表(RoPE)評分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化大于50%狹窄；(2)煙霧病、大動(dòng)脈炎、腦動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈夾層或高凝狀態(tài)引起的缺血性腦卒中；(3)合并感染、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重肝腎功能損害或妊娠等；(4)不能配合或無法完成檢查。按急性腦卒中治療Org10172試驗(yàn)分型及增強(qiáng)TCD(c-TCD)檢查結(jié)果，將CS合并大量RLS患者作為觀察組(50例)，房顫合并腦栓塞患者作為對照組(50例)。觀察組中，PFO 45例，篩孔樣房間隔缺損1例，PAVF 2例，2例因拒絕經(jīng)食道超聲檢查而未能確診。2例PAVF患者中，男、女各1例，年齡不足40歲，既往有頭痛病史，c-TCD檢查為固有型大量分流，且微泡信號持續(xù)時(shí)間較長，其中男性患者為多發(fā)性PAVF。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1收集基礎(chǔ)資料 記錄患者年齡、性別、既往腦卒中史、腦卒中家族史、煙酒史、血壓、血糖、低密度脂蛋白(LDL-C)水平、同型半胱氨酸(Hcy)水平、RoPE評分及入院、出院時(shí)NIHSS評分。高血壓定義為既往有明確高血壓史或入院后3次非同日收縮壓大于或等于140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓大于或等于90 mm Hg。糖尿病定義為既往有明確糖尿病史或入院后空腹血糖水平大于或等于7.0 mmol/L或(和)隨機(jī)血糖水平大于或等于11.1 mmol/L。吸煙史定義為每天吸煙大于或等于10支且連續(xù)超過5年，包括已經(jīng)戒煙者。飲酒史定義為每天酒精攝入量超過60 g且持續(xù)1年以上，包括已戒酒者。高LDL-C血癥定義為既往高LDL-CC血癥且目前正接受降脂治療或LDL-C>3.1 mmol/L。高Hcy血癥定義為血清Hcy>15.0 μmol/L。

1.2.2頭部MRI 采用荷蘭飛利浦公司Ingenia Ⅱ 3.0T核磁共振掃描儀，掃描T1、T2加權(quán)成像、FLAIR序列及彌散加權(quán)序列。患者均在入院3 d內(nèi)完成檢查。根據(jù)彌散加權(quán)序列判定急性期腦梗死。根據(jù)病灶數(shù)量分為單發(fā)灶、多發(fā)灶；根據(jù)病灶部位分為前循環(huán)腦梗死、后循環(huán)腦梗死、前+后循環(huán)腦梗死。所有病灶均由1名神經(jīng)科醫(yī)生與1名影像科醫(yī)生獨(dú)立分析判定，如遇結(jié)論不一致時(shí)兩人商討決定。

1.2.3c-TCD檢查

1.2.3.1檢查儀器 深圳德力凱MVU-6300多功能血管超聲儀,1.6 MHz脈沖波探頭。用混血激活生理鹽水(ASB)作為對比劑，制備方法：無菌條件下肘靜脈留置18G Y型留置針，用三通管連接2支20 mL注射器，其中1支抽取0.9%氯化鈉溶液9 mL+1 mL袋內(nèi)無菌空氣，再回抽數(shù)滴患者血液，2只注射器來回快速推注至少20次，使三者充分混合均勻。

1.2.3.2操作方法 設(shè)置單通道雙深度模式，顳窗監(jiān)測大腦中動(dòng)脈。顳窗探測不良者可于枕旁窗監(jiān)測椎動(dòng)脈，監(jiān)測深度40～66 mm，取樣容積10 mm，深度差大于或等于12 mm。根據(jù)機(jī)器裝配的XL2智慧型發(fā)泡試驗(yàn)軟件系統(tǒng)提示，ASB以“彈丸式”快速推入，共檢測3次，第1次在患者靜息狀態(tài)下推注，第2、3次輔以改良的Valsalva動(dòng)作即“LP吹氣法”[5]，吹氣強(qiáng)度不低于40 mm Hg并堅(jiān)持10 s，每次推注ASB間隔2 min，系統(tǒng)自動(dòng)監(jiān)測并記錄注射ASB后25 s內(nèi)探及的微泡信號數(shù)量。

1.2.3.3結(jié)果判斷 根據(jù)邢英琦等提出的5分法[6](表1)，以3次推注ASB后分流量最多的1次為準(zhǔn)，選取Ⅲ、Ⅳ級分流者入組。

表1 c-TCD的5分法

2 結(jié) 果

2.12組基礎(chǔ)資料與臨床指標(biāo)比較 2組在煙酒史、腦卒中家族史、高血壓、糖尿病、高LDL-C血癥、高HCY血癥方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在性別、年齡、既往腦卒中病史、RoPE評分、NIHSS評分方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組基礎(chǔ)資料與臨床指標(biāo)比較

2．22組病灶數(shù)量及部位分布情況比較 2組在病灶數(shù)量方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);而在病灶部位方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。觀察組典型顱腦MRI及c-TCD檢測結(jié)果見圖1。

A.雙側(cè)額頂葉見多發(fā)點(diǎn)片狀高信號影，左側(cè)明顯；B.顱腦MRA未見明顯異常；C.靜息狀態(tài)下推注ASB前；D.靜息狀態(tài)下推注ASB 8 s后，可見淋雨?duì)钗⑺ㄗ有盘枺籈.吹氣前；F.吹氣后7 s，可見雨簾狀微栓子信號。

3 討 論

準(zhǔn)確的病因診斷是治療腦梗死的關(guān)鍵[7]。研究發(fā)現(xiàn),近65%的CS患者存在皮層梗死并被認(rèn)為是栓塞癥狀。美國國立神經(jīng)病學(xué)研究所和腦卒中數(shù)據(jù)庫聯(lián)合發(fā)表的一項(xiàng)研究指出，多數(shù)CS起源于栓塞，栓子來源可以是近端動(dòng)脈、心臟或合并RLS的靜脈源?！堵褕A孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國專家共識》[8]指出，PFO在缺血性腦卒中病因中的作用可以用RoPE評分來衡量。目前，有學(xué)者認(rèn)為RoPE評分大于6分為PFO相關(guān)性腦卒中。RoPE評分越高，說明反常栓塞的可能性越大。本研究納入的CS患者全部合并大量RLS，RoPE評分為(6.28±2.63)分，與對照組有顯著差異。

本研究結(jié)果顯示，2組在年齡、性別方面無顯著差異，其中觀察組年齡低于對照組，這與房顫的好發(fā)年齡及房顫發(fā)生率隨年齡增長而升高有關(guān)。有研究顯示，房顫在健康人群中的發(fā)生率僅為0.15%～2.30%，其中65歲以上人群為3.00%～5.00%，超過75歲時(shí)高達(dá)15.00%[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，30～79歲人群PFO發(fā)生率為25.00%，80歲以上為20.20%，其發(fā)生率與年齡無明顯相關(guān)性[8]。一項(xiàng)關(guān)于房顫合并腦栓塞的臨床研究指出，房顫好發(fā)于女性及70歲以上老人[10]。在錢海舟等[11]的RLS與CS梗死模式的相關(guān)性研究中，CS合并RLS組男性占70%。一項(xiàng)關(guān)于合并PFO青年腦卒中患者的研究表明，男性PFO發(fā)生率明顯高于女性，并且性別是發(fā)生后循環(huán)梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。該研究提示平時(shí)工作強(qiáng)度大、劇烈活動(dòng)多可能會(huì)導(dǎo)致男性右心壓力超過左心壓力的機(jī)會(huì)增多，從而引起未閉合的卵圓孔開放；而且，PFO還可能與男性睡眠打鼾或合并睡眠呼吸暫停綜合征有一定關(guān)系，尤其是醒后發(fā)生的CS。因此患有腦卒中的男性合并RLS的可能性更大。本研究結(jié)果顯示，2組在傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示對于腦卒中患者，排除RLS是必要的。在既往腦卒中病史方面，對照組比例明顯高于觀察組，考慮可能與患者年齡、疾病本身復(fù)發(fā)率高及部分患者未接受正規(guī)二級預(yù)防等多方面因素有關(guān)。在臨床癥狀方面，觀察組NIHSS評分低于對照組，這與病灶的部位和體積有關(guān)。

急性期腦梗死在影像上表現(xiàn)為細(xì)胞毒性水腫，即擴(kuò)散加權(quán)成像呈高信號，表觀擴(kuò)散系數(shù)圖呈低信號[13]。本研究根據(jù)此序列診斷急性腦梗死，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組以多發(fā)性腦梗死居多，占62%，顯著高于對照組，與以往研究[11，14-16]類似。但周芳等[17]研究認(rèn)為，RLS相關(guān)性腦卒中患者病灶多為單一的、>15 mm的病灶，與本研究結(jié)果不一致，考慮可能與入組患者有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，在病灶分布方面，2組在前+后循環(huán)方面比較無顯著差異，與陳小瑋等[14]、穆利英等[15]研究結(jié)論一致。而BOUTET等[18]研究認(rèn)為，合并PFO的腦梗死更易累及后循環(huán)，尤其大腦后動(dòng)脈供血區(qū)。LAMY等[19]也認(rèn)為，該類型腦梗死好發(fā)于后循環(huán)，但更多累及小腦上動(dòng)脈分布區(qū)。但周芳等[17]研究認(rèn)為，伴RLS的CS更容易發(fā)生于前循環(huán)。有研究顯示，偏頭痛患者女性較多，且與RLS有一定相關(guān)性，尤其是先兆偏頭痛者[20]。本研究中，觀察組中的女性患者大多提供了偏頭痛病史，再一次證實(shí)了女性偏頭痛與RLS的相關(guān)性，并且提示患有偏頭痛的女性發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究還發(fā)現(xiàn)，盡管部分CS患者為首次發(fā)病，但其顱腦MRI可見陳舊性腦梗死，部分患者FLAIR序列可見腦白質(zhì)高信號，提示無癥狀腦梗死及腦白質(zhì)高信號可能與RLS有關(guān)，與文獻(xiàn)[5、21]研究結(jié)果一致。

綜上所述，CS合并大量RLS好發(fā)于年輕男性，患者臨床癥狀相對較輕，病灶以多發(fā)為主，其前、后循環(huán)均可發(fā)病。本研究不足之處在于樣本量較少，不排除存在入組偏倚，同時(shí)未能對病灶具體分布及大小等進(jìn)一步細(xì)化研究。